近两年来，在非小细胞肺癌（NSCLC）领域，免疫治疗逐渐由晚期向早期探索，为患者带来了围术期治疗的选择以及新的治愈希望。就在不久前落幕的2023年ESMO大会中，多项围手术期免疫治疗重磅研究公布了最新结果。其中，百泽安®（替雷利珠单抗）联合含铂双药化疗用于可切除非小细胞肺癌（NSCLC）“新辅助+辅助”治疗的Ⅲ期注册临床研究——RATIONALE-315研究脱颖而出，多项数据达到历史新高[1]。本期【肿瘤资讯】特邀RATIONALE-315研究PI中山大学肿瘤防治中心张兰军教授纵观NSCLC围术期免疫治疗发展，解读最新进展与未来方向。
中山大学肿瘤医院胸科、科主任导师 、肺癌首席专家
中华医学会胸心血管外科分会委员兼肺癌外科学组 副组长
中国医师协会胸外科分会肺癌专家委员会 副主委
美国胸心外科学会（AATS）Active Member
欧洲胸外科学会（ESTS）Active Member
国际肺癌研究协会(IASLC) Active Member
国际罕见肿瘤协会（RCN）Active Member
中国医师协会整合医学会胸外科分会 副主委
中国抗癌协会科普专业委员会 常委
国家癌症中心肺癌质控专家委员会 委员
中国抗癌协会肺癌专业委员会 委员
中国抗癌协会食管癌专业委员会 委员
中国医促会理事兼胸外科分会 副主委
中国医促会理事兼肺癌防控分会 副主委
中国医学教育学会肺癌教育委员会 副主委
中国医学教育学会胸外科分会 副主委
中国临床肿瘤学会CSCO非小细胞肺癌专业委员会 常委
海峡两岸医药卫生交流协会胸外科分会 副主委
中国胸外科肺癌联盟CLCU南方联盟 主席
广东生物医学工程学会理事兼胸心外科分会 主委
广东临床医学学会资深专家委员会 副主委
广东临床医学学会精准医疗学会 副主委
第三届‘国之名医’ 优秀风范获得者（2019年）
‘羊城好医生’及‘岭南名医’获得者
广东省委医疗保健专家
左手有刀，右手有药，围手术期全程免疫治疗改善肺癌患者生存
在中国，肺癌仍是致死率最高的恶性肿瘤之一，仍需更有效的治疗手段，请您谈谈目前早期肺癌的治疗现状？近年来免疫治疗在早期肺癌领域崛起并取得突破，请您从机制或其他角度谈谈免疫治疗的优势？
张兰军教授：肺癌是中国的第一大癌种，据统计我国男性肺癌发病率、死亡率均排名第一，女性肺癌发病率排名第二，有“癌症第一杀手”之称[2]。肺癌的诊断和流行病学都在发生着变化：早中期肺癌占比不断提高，腺癌发病占比提升，肺癌发病年轻化，女性及不吸烟人群罹患肺癌的发病率呈上升趋势，这些变化对外科的肺癌治疗提出了更高的要求。
近二十年我国肺癌治疗取得了长足的进展，但早期肺癌的5年生存率仍不令人满意。研究显示，I~II期患者的5年OS率在60~80%， III期患者5年OS率显著降低，仅为30%左右 [3]，仍有很大提升空间，需要我们外科医生在早期可切除肺癌中做更多有意义的工作，使我国肺癌患者的5年生存率更接近世界先进水平。在传统外科时代，外科医生可使用的武器仅有手术刀，而NSCLC患者术后的复发和转移主要与患者体内仍残存的肉眼不可见微转移灶有关，要实现治愈，需要系统治疗来杀伤残存肿瘤细胞。
近三年来，围手术期免疫治疗III期临床研究捷报频传，相较于传统化疗方案，围术期免疫治疗在病理完全缓解（pCR）率、主要病理缓解（MPR）率、R0切除率、无事件生存期（EFS）等方面均实现了显著提升。 免疫治疗能为围术期治疗取得长足的进步与其特有的机制相关，通过促进抗原呈递，激活T细胞实现肿瘤杀伤作用。NSCLC患者术后处于免疫抑制状态，辅助免疫治疗有望逆转免疫抑制并持续杀伤残存的微转移灶，减少复发。而新辅助免疫治疗不仅带来缩瘤降期等外科手术获益，在尚未切除原发肿瘤前，患者体内肿瘤新抗原数量也较多，使用免疫治疗可调动更广泛的抗肿瘤免疫应答，有效扩增肿瘤特异性记忆T细胞，后续实现更强的微转移灶杀伤作用。此外，围术期免疫治疗还可发挥拖尾效应，为患者带来长期生存，将肺癌“慢性病”化。
总之，免疫治疗已成为了外科医生手术以外的另一把“武器”。如今，外科医生左手有刀，右手有药，围手术期免疫治疗使可手术肺癌患者活得更好、活得更久！
多治疗模式助力早期肺癌，“夹心饼”模式得到更多认可
今年是早期肺癌领域收获颇丰的一年，从ELCC、AACR、ASCO、WCLC到刚落下帷幕的ESMO大会，多项NSCLC“新辅助＋辅助”围术期全程免疫治疗III期研究揭晓研究结果，请您分享可手术NSCLC的这种治疗模式的意义以及将为临床实践带来的影响？
张兰军教授：此前， CheckMate-816研究显示新辅助免疫治疗让患者的病理缓解率和手术率得到提升，安全性可耐受。IMpower-010、KEYNOTE-091等研究展示术后辅助治疗可提升患者的DFS，不过获益人群是有选择的，主要集中于II-III期NSCLC患者及TPS≥50%人群。
除以上两种模式之外，还有被称之为“三明治”这种夹心饼的治疗模式，方案为术前免疫+化疗新辅助治疗，术后再配合为期约1年的免疫辅助治疗，该模式集新辅助和辅助治疗的获益于一身，均取得了不俗的MPR率、pCR率和EFS结果，并已有研究观察到OS获益。总体而言，相较于单纯术前新辅助或单纯术后辅助，“新辅助＋辅助”围术期全程免疫治疗模式可能为患者带来更好的临床获益。外科医生在选择不同治疗模式方面，可能对“夹心饼”这种免疫治疗模式有更好的认可度。
国药之光，RATIONALE-315研究取得卓越疗效
近日2023 ESMO上，RATIONALE-315公布的了研究数据并得到了广泛的关注，作为研究PI，请您谈谈RATIONALE-315研究结果有哪些值得关注的亮点？
张兰军教授：近几年，国内创新药物及生物类似药的发展取得了长足进步，中国研究者牵头开展了多项重磅临床研究，其中有中国原研药的研究成果取得了超越进口药的成绩，RATIONALE-315研究便是其中代表。
RATIONALE-315研究旨在评估可切除Ⅱ-ⅢA期NSCLC患者接受替雷利珠单抗联合含铂双药化疗“新辅助+辅助”围术期免疫全程治疗的疗效和安全性。该研究在今年ESMO大公布了数据，现场受到了众多欧洲同行和国际医生的赞赏和认可。
作为该研究的主要研究者之一，我认为该研究取得了令中国胸外科医生非常惊喜的结果。第一，RATIONALE-315研究疗效惊艳。在病理缓解方面，替雷利珠单抗联合化疗组的pCR率达41%，较单纯化疗组提升35%。同时，替雷利珠单抗联合化疗组的MPR率达56%，较单纯化疗组提升41%，在上述讲到的众多III期围手术期研究中，RATIONALE-315研究在pCR率和MPR率方面目前取得了最高数值。第二，手术切除仍是早中期肺癌的重要治疗手段，最大化提升手术率是研究者开展围术期免疫治疗的重要目标之一。RATIONALE-315研究在手术方面也取得了很好结果，手术率达到84.1%，其中因新辅助治疗期间疾病进展或治疗相关不良反应取消手术的比例仅为4.9%，增添了临床医生对临床应用新辅助免疫治疗的信心。我们期待，高于同类研究的pCR率，MPR率和手术率能为早期肺癌患者带来更好的EFS获益，并最终转化为OS的获益，让更多患者实现治愈！
灵活设计，RATIONALE-315研究打造更符合中国临床实践的围术期治疗模式
近期NSCLC围术期免疫治疗捷报频传，在众多研究中RATIONALE-315研究脱颖而出，您认为与同类研究相比，有何特点？
张兰军教授：RATIONALE-315研究的第一个优势是这是一项完全基于中国人群开展的研究，全国近五十家研究中心参与了该研究，最终入组453例中国患者，是迄今为止纳入中国患者最多的肺癌围术期免疫治疗Ⅲ期临床研究，覆盖了II-III期患者，获益人群更广。第二，研究设计方面具有巧思：在新辅助阶段，RATIONALE-315研究前瞻性地采用了3-4周期替雷利珠单抗（200mg）联合化疗方案，不仅可以最大程度激活抗肿瘤免疫反应，术前有效缩瘤降期，同时也充分满足了临床实践中针对每位患者个体情况灵活选择最佳手术时机的需求；在术后辅助治疗阶段，RATIONALE-315研究创新性的采用了替雷利珠单抗双倍剂量（400mg）8周期方案，给药周期为Q6W，与其他研究术后Q3W或Q4W给药模式相比，RATIONALE-315研究“6周给药一次”的模式，让辅助治疗阶段仅需用药8次，有效实现了治疗间隔的拉长，减少患者频繁入院接受治疗的频次，也让我们更加期待长期随访的安全性结果，为患者带来更好的耐受性和依从性。
总体而言，相比既往围手术期研究，RATIONALE-315研究不仅带来了优异的疗效，同时极大助力了围术期全程管理模式的探索，具有极高的临床创新价值。
任重道远，围手术免疫治疗诸多细分领域有待进一步探索
免疫治疗为早期肺癌带来了更多治愈希望。作为胸外科领域的权威专家，请您结合相关临床经验谈谈，围手术期免疫治疗目前还面临着哪些挑战以及未来的研究方向有哪些？
张兰军教授：围术期免疫治疗为可手术NSCLC患者带来了更大治愈机会，但同时也面临挑战，并非百分之百的患者能从中获益，我们要探索优势获益人群，发现未获益原因及其解决方案。
第一，在相关围手术期临床研究中，约75%-85%接受新辅助治疗的患者后续接受了手术治疗，即仍有15%-25%患者没有接受手术治疗，其原因包括：疾病进展，出现严重不良事件，心理、身体等方面的原因导致无法手术，未来对这些患者需要进一步分析，帮助我们识别免疫治疗的获益人群。
第二，约80%-95%接受外科手术的患者达到了R0切除率，研究者需探索提升R0切除率的方案，如制定个性化的新辅助免疫治疗周期数，避免导致R1/R2切除发生的原因等。
第三，做好患者免疫治疗期间的不良事件的管理，避免因不良事件导致的手术取消或治疗中断。尽早发现常见的免疫相关不良事件并及时进行干预，保障围术期免疫治疗的顺利实施。
第四，研究者探索生物标志物时不应局限于PD-L1表达或TMB，还需从免疫微环境层面去寻找整合更多生物标志物，如ctDNA水平、基因炎症信号评分、单基因测序中免疫相关基因表达等，不但要预测获益人群，也要预测可能发生严重irAE的人群，以更好地预测疗效和提高获益。
第五，我们需要对围术期免疫治疗模式进一步合理优化，如术前及术后用药的周期或剂量选择、MRD监测对术后治疗的指导作用等，需要研究者进行更多的探索。
最后也是最重要的是，外科医生需要转变可手术NSCLC的治疗理念，结合当前众多研究带来的治疗模式改变，重新审视围术期治疗的意义，外科医生的治疗目标不仅是手术切除，而是让患者实现更长生存！
[1]Dongsheng Yue，et al. LBA58 - Pathological response to neoadjuvant tislelizumab (TIS) plus platinum-doublet (PtDb) chemotherapy (CT) in resectable stage Ⅱ-ⅢA NSCLC patients (pts) in the phase Ⅲ (Ph3) RATIONALE-315 trial. 2023 ESMO.
[2]郑荣寿, 张思维, 孙可欣, 等. 2016年中国恶性肿瘤流行情况分析[J]. 中华肿瘤杂志, 2023, 45(3):212-220.
[3]中国肺癌筛查与早诊早治指南（2021, 北京）中华肿瘤杂志2021年3月第43卷第3 期.
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