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JCO|HER-2阳性胆道腺癌迎来一线抗HER-2抗体+GC的Ⅱ期前瞻试验结果

2023年11月23日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

既往，HERIZON-BTC-01、KCSG-HB19-14、MyPathway等试验在难治性或既往经治的HER-2阳性胆道系统恶性肿瘤（BTC）中探索了抗HER-2治疗的疗效和安全性。

2023年11月9日，Journal of Clinical Oncology刊登了一项多中心、开放标签、单臂Ⅱ期TAB试验¹的最新结果，该研究旨在探索抗HER-2抗体曲妥珠单抗联合吉西他滨+顺铂（GC）在HER-2阳性BTC患者一线治疗中的临床活性。

结果显示，与历史数据相比，该方案可显著改善该类患者的PFS。据悉，该研究的印度孟买Homi Bhabha国家研究所（HBNI）、Tata纪念医院的Anant Ramaswamy。

“跃跃欲试”：多项非随机试验聚焦经治HER-2阳性BTC

十余年来，吉西他滨联合顺铂一直是晚期BTC的标准治疗手段之一。HER-2过度表达或扩增既被认为是预后不良的标志，也是可成药的靶点。既往，已有许多临床研究证实了抗HER-2治疗在晚期BTC患者中的抗肿瘤活性。

2021年7月份，美国的多中心、非随机、开放标签、Ⅱa期篮子试验MyPathway²数据发表，该试验旨在评估曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗在既往经治的HER-2阳性转移性BTC患者疗效及安全性，并证实该方案治疗该类患者的客观缓解率（ORR）为23%，耐受性良好。

韩国的KCSG-HB19-14试验³更新结果于2022年9月份发布，作为一项开放标签、非随机单臂Ⅱ期研究，其主要目的是评估曲妥珠单抗生物类似物联合FOLFOX在HER-2阳性BTC患者二/三线治疗的活性。结果显示，在纳入的人群中，总体缓解率（ORR）为29.4%，疾病控制率（DCR）为79.4%，中位PFS为5.1个月，中位总生存期（OS）为10.7个月，因此该方案表现出具有潜力的活性及可耐受毒性

HERIZON-BTC-01试验⁴于2023年6月份公布了最新结果，这项全球多中心、单臂Ⅱb期试验旨在探索HER-2双特异性抗体Zanidatamab在既往接受过吉西他滨为基础化疗的HER-2扩增、不可切除、局部进展期或转移性BTC中的疗效及安全性。在HER-2扩增队列中，接受Zanidatamab的难治性HER-2阳性患者客观缓解率（ORR）达到41.3%，表现在出临床意义的获益改善，且安全性可控。

然而，尚无探索抗HER-2治疗联合化疗方案在一线HER-2阳性晚期BTC作用的前瞻性研究。

TAB Ⅱ期前瞻性试验首次将抗HER-2+化疗用于HER-2阳性BTC一线治疗

Anant等作出假设，与单纯化疗治疗的历史对照人群相比，在GC中添加曲妥珠单抗可改善HER-2阳性晚期BTC患者的临床结局。基于此，研究者开展了一项多中心、单臂Ⅱ期临床试验（TAB），旨在评估曲妥珠单抗联合GC在初治BTC患者中的疗效及安全性.

本试验入组了18-75岁、经组织病理学证实为转移性或局部进展期不可切除胆道腺癌的成年患者，包括胆囊癌（GBC）、肝内胆管癌（IHCC）、肝外胆管癌（EHCC）。HER-2状态由免疫组化（FISH）或原位杂交（ISH）技术证实。

入组患者接受曲妥珠单抗联合GC治疗（IV，21天为一周期），首剂曲妥珠单抗8mg/kg（IV），随后在每周期的第1天给予6mg/kg（IV），在每周期的第1天和第8天联用吉西他滨（1000mg/m²）+顺铂（25mg/m²）。治疗6个月后由治疗医生选择是否继续用药。治疗持续直至临床或影像学评估的疾病进展、不可接受的毒性、知情同意撤回、或其他停药标准。

本试验的主要终点为无进展生存期（PFS），次要终点为事件PFS、总生存期（OS）、客观缓解率（ORR）、DCR和安全性评估。探索性终点包括使用下一代测序（NGS）评估HER-2等突变。

图1.试验流程图

自2020年3月至2022年8月，研究者共筛选了876例入组患者，118例（13.4%）为HER-2阳性，其中，有90例患者参加了试验。截止2023年2月28日，中位随访时间为17.3个月。

表1.患者基线特征

在疗效方面，在主要终点分析时，90例HER-2阳性晚期BTC患者中有72例出现疾病进展或死亡。HER-2阳性晚期BTC患者的6个月PFS率为66.7%，中位PFS和12个月PFS率分别为7个月和17.6%。6个月OS率、12个月OS率、中位OS分别为81.1%、39.1%和9.96个月。各亚组事后分析与该数据结果一致。6例（6.7%）患者出现完全缓解（CR），44例（49%）患者出现部分缓解（PR）；22例（24.4%）患者的最佳治疗缓解为疾病稳定（SD），总体DCR为80%。

在安全性方面，患者的治疗周期中位数为8。87例（97%）患者发生治疗相关不良事件。最常见的3-4级不良事件为贫血（29%）、中性粒细胞减少（20%），氨基转移酶升高（18%）和衰弱（17%）。2例（2%）患者在曲妥珠单抗联合GC治疗期间出现射血分数下降≥10%，故曲妥珠单抗停药，GC继续使用。8例（9%）患者需要GC减量，5例（6%）患者出现发热性中性粒细胞减少，2例（2%）患者出现3级衰弱，1例（1%）患者出现3级血小板减少。

在患者报告结局方面，自基线至治疗8个周期，总人群对于EORTC QLQ-C30量表调查的依从性为74%。曲妥珠单抗联合GC治疗至少维持了＞64%GC治疗患者在功能量表所有领域（角色功能、情绪、认知、身体及社会功能）及症状量表多数领域（腹泻、便秘、食欲不振、疼痛、失眠、呼吸困难和恶心）的表现，衰弱除外。

在探索性分析方面，60例（67%）患者标本可进行NGS分析。在12例（6.5%）患者中检测到ERBB2 S310F一级错义突变。常见的二级突变有TP53、TERT、PIK3CA、CDKN2A和BRAF非V600E。该队列患者被分为①孤立TP53突变（n=25）、②其他突变伴或不伴TP53突变（TERT启动子、HER-2、PIK3CA等；n=23）和③未检测到任何突变（n=12）三类。与②类患者相比，①类患者的PFS数据较差，①类vs.②类的PFS分别为6.51个月vs.12.02个月（P＜0.001）。

总而言之，研究者认为，这项单臂TAB研究证实曲妥珠单抗联合GC治疗HER-2阳性晚期BTC患者PFS和预后显著改善，且无新的安全性信号；同时，NGS可能为预测该方案治疗的患者预后提供进一步可靠信息。未来，仍需要进一步的随机3期试验评估相关疗效及安全性。

TAB试验的局限性

该研究存在一定的局限性：①该研究为一项单臂非随机Ⅱ期试验，使用的是印度某一医疗中心数据计算样本量估计值，而非国际公布的标准数据。②研究纳入的患者均来自单一的地区及医疗中心，故缺乏普遍性。①和②均导致一定程度的选择偏倚。③本试验中BTC患者的HER-2阳性率及有限的一线结局数据难以在更大规模的临床试验中加以验证。

参考文献

1.     Ostwal, V. et al. Trastuzumab Plus Gemcitabine-Cisplatin for Treatment-Naïve Human Epidermal Growth Factor Receptor 2–Positive Biliary Tract Adenocarcinoma: A Multicenter, Open-Label, Phase II Study (TAB). JCO JCO.23.01193 (2023) doi:10.1200/JCO.23.01193.
2.     Javle, M. et al. Pertuzumab and trastuzumab for HER2-positive, metastatic biliary tract cancer (MyPathway): a multicentre, open-label, phase 2a, multiple basket study. The Lancet Oncology 22, 1290–1300 (2021).
3.     Lee, C. et al. Trastuzumab plus FOLFOX for HER2-positive biliary tract cancer refractory to gemcitabine and cisplatin: a multi-institutional phase 2 trial of the Korean Cancer Study Group (KCSG-HB19–14). The Lancet Gastroenterology & Hepatology 8, 56–65 (2023).
4.     Harding, J. J. et al. Zanidatamab for HER2-amplified, unresectable, locally advanced or metastatic biliary tract cancer (HERIZON-BTC-01): a multicentre, single-arm, phase 2b study. Lancet Oncol 24, 772–782 (2023).

责任编辑：肿瘤资讯-Bree
排版编辑：肿瘤资讯-胡一帆

2023年12月01日

宦娟

扬州市江都区人民医院 | 普通外科

HER-2抗体

2023年11月24日

苗福豪

临沂市人民医院 | 肝胆胰外科

感谢分享，收益颇丰。

2023年11月24日

戴明

厦门市中医院 | 肿瘤科

HER-2过度表达或扩增既被认为是预后不良的标志，也是可成药的靶点