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【2023 ASH抢先看】Asciminib联合ATP竞争性TKIs，如何兼顾疗效和安全性？

2023年11月17日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

一年一度的美国血液学会（ASH）年会是全球血液学领域规模最大、涵盖最全面的国际学术盛会之一。今年12月9~12日，第65届ASH即将在美国圣地亚哥（San Diego）举行。本届大会仍采用线上结合线下的形式召开，将汇集世界各地的血液病学专家，并将公布众多的临床及科研成果。在慢性髓细胞性白血病（CML）领域，部分患者对ATP竞争性TKIs治疗反应不佳，亟需新的治疗手段，一项将首个结合肉豆蔻酰口袋的BCR::ABL1抑制剂Asciminib联合ATP竞争性TKIs用于既往经治CML患者的研究引起了关注。该I期研究发现，Asciminib联合ATP竞争性TKIs可诱导快速缓解，但不良事件发生率显著提高，如何优化剂量，兼顾疗效和安全性值得进一步研究探索。【肿瘤资讯】特此整理，与您抢先共享ASH会议上的优秀研究。

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研究背景

ATP竞争性酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）显著延长了CML的预期寿命。然而，耐药仍然是ATP竞争性TKIs的一大难题。Asciminib是目前唯一获批的与ABL肉豆蔻酰口袋（STAMP）特异性结合的BCR::ABL1抑制剂，其作用机制有别于与ATP位点结合的ATP竞争性抑制剂。临床前研究显示Asciminib与ATP竞争性TKIs联用可抑制BCR::ABL1突变，表明联合治疗或可增强对BCR::ABL1的抑制作用。

I期研究（NCT02081378）显示Asciminib在既往接受至少2种TKIs治疗患者中可诱导持续深度缓解，且耐受性良好；Asciminib联合伊马替尼、尼洛替尼或达沙替尼在ATP竞争性TKIs单药未获得充分缓解的患者中显示出了可观的疗效和安全性。本研究报道Asciminib联合伊马替尼、尼洛替尼或达沙替尼组的最终结果（研究结束截止日期：2023年3月14日）。

研究方法

主要入选标准为：无T315I突变的慢性期/加速期（CP/AP）Ph+CML；ECOG体能状态评分0-2分；既往接受过至少2种TKIs治疗且未获得充分缓解；以及既往接受至少1种TKI治疗且无其他可及性有效性治疗的T315I突变患者，符合入选标准的患者分配至Asciminib联合伊马替尼、Asciminib联合尼洛替尼和Asciminib联合达沙替尼组。患者入组起止时间为2015年7月-2021年5月。

Asciminib联合伊马替尼组给药方案为：伊马替尼400mg每天一次（QD），Asciminib 40mg每天两次（BID）、40mg QD、60mg QD或80mg QD；Asciminib联合尼洛替尼组给药方案为：尼洛替尼300mg BID，Asciminib 20mg或40mg BID；Asciminib联合达沙替尼组给药方案为：达沙替尼100mg QD，Asciminib 40mg BID、或80mg QD、或160mg QD。用第一周期剂量限制性毒性（DLTs）的发生率来评估最大耐受剂量（MTD）。终止联合治疗的患者可继续接受Asciminib单药治疗。研究结束时间为所有入组患者完成治疗时间，即完成64周研究随访或终止治疗（以先发生者为准）。

研究结果

联合治疗队列共纳入83例患者，其中Asciminib联合伊马替尼组25例，Asciminib联合尼洛替尼组26例，Asciminib联合达沙替尼组32例。三组CML慢性期的患者分别为25例、25例和31例，CML加速期的患者分别为0例、1例和1例。筛选期仅2例患者伴T3135I突变，均为Asciminib联合达沙替尼组。

研究结束时，Asciminib联合伊马替尼组、Asciminib联合尼洛替尼组和Asciminib联合达沙替尼组的联合治疗持续时间分别为2.9年、2.1年和2.2年。三组Asciminib的中位暴露持续时间（范围）分别为5.2（0.5-6.6）、3.0（0.2-7.4）和2.8（0.2-6.3）年，伊马替尼、尼洛替尼和达沙替尼的中位暴露持续时间（范围）分别为1.6（0.0-6.6）、1.6（0.0-7.2）和1.7（0.2-5.8）年。研究期间，三组分别有3例、6例和7例患者终止伊马替尼、尼洛替尼和达沙替尼治疗，但继续接受Asciminib治疗。

研究结束时，Asciminib联合伊马替尼组、Asciminib联合尼洛替尼组和Asciminib联合达沙替尼组仍分别由10例（40.0%）、12例（46.2%）和21例（65.6%）的患者继续接受治疗，并继续接受Asciminib治疗。其中三组分别有7例、7例和10例接受联合治疗，3例、5例和11例接受Asciminib单药治疗。

所有患者均发生至少一次任何级别的不良事件（AE），最常见的AE为恶心（48.0%）、疲乏（40.6%）、腹痛（38.5%）和脂肪酶升高（38.5%）。Asciminib联合伊马替尼组、Asciminib联合尼洛替尼组和Asciminib联合达沙替尼组≥3级AE发生率分别为72.0%、76.9%和65.6%，导致终止治疗的AE发生率分别为20.0%、11.5%和12.5%（图）。三组任何级别的动脉闭塞事件（AOE）发生率分别为12.0%（3/25）、7.7%（2/26）和9.4%（3/32），各组均有1例患者发生≥3级AOE。研究期间未发生死亡事件。

Asciminib联合伊马替尼组、Asciminib联合尼洛替尼组和Asciminib联合达沙替尼组分别有6例、1例和2例患者发生DLTs。药代动力学（PK）分析显示联合伊马替尼或尼洛替尼后Asciminib暴露量轻度升高，达沙替尼对Asciminib的PK无影响。

Asciminib联合伊马替尼组、Asciminib联合尼洛替尼组和Asciminib联合达沙替尼组96周时可评估患者（除外非典型转录本患者和基线时处于MMR的患者）的主要分子学缓解（MMR）率分别为45.0%、31.8%和46.2%。联合治疗可快速达MMR，三组首次达MMR的中位时间分别为20.9、20.1和22.1周。

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研究结论

与Asciminib单药治疗相比，Asciminib与ATP竞争性TKIs联合治疗不良事件发生率明显提高，但同时可诱导快速缓解。Asciminib联合伊马替尼的MTD为Asciminib 60mg QD+伊马替尼400mg QD（表）；Asciminib联合尼洛替尼或达沙替尼的MTD均未达到。Asciminib联合伊马替尼、Asciminib联合尼洛替尼和Asciminib联合达沙替尼的扩展研究推荐剂量分别为Asciminib 40mg或60mg QD+伊马替尼400mg QD，Asciminib 40mg BID+尼洛替尼300mg BID和Asciminib 80mg QD+达沙替尼100mg QD。Asciminib联合治疗是一种新型治疗手段，有望帮助部分患者达到治疗目标。

参考文献

Jorge Cortes, Fabian Lang, Delphine Rea, et al. Asciminib (ASC) in Combination with Imatinib (IMA), Nilotinib (NIL), or Dasatinib (DAS) May be a Potential Treatment (Tx) Option in Patients (Pts) with Philadelphia Chromosome–Positive Chronic Myeloid Leukemia in Chronic Phase or Accelerated Phase (Ph+ CML-CP/AP): Final Results from the Asciminib Phase 1 Study. ASH2023, Abs: 868.
https://ash.confex.com/ash/2023/webprogram/Paper189270.html

责任编辑：Amiee
排版编辑：Cherry