2023年10月20~24日，欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会于西班牙马德里盛大召开。
今年ESMO年会，胃/胃食管交界部（G/GEJ）肿瘤领域多项研究最新数据重磅发布，治疗方案百花齐放。英国剑桥大学医院NHS信托基金会Elizabeth (Lizzy) Smyth教授和上海同济大学附属东方医院医院薛俊丽教授应邀相聚云端，共同探讨最新研究进展为G/GEJ肿瘤治疗格局与临床实践带来的深远意义！
会议嘉宾
学术大咖
同济大学附属东方医院I期临床研究中心副主任
国家卫健委能力建设和继续教育肿瘤专家委员会 委员兼秘书
中国医药创新促进会抗肿瘤药物临床研究专业委员会 秘书长
中国临床肿瘤学会（CSCO）青年委员会 常委兼秘书长
中国临床肿瘤学会（CSCO）药物安全管理专家委员会 常委兼秘书
中国临床肿瘤学会（CSCO）患者教育专家委员会 常委
中国临床肿瘤学会（CSCO）免疫治疗专家委员会 常委
中国临床肿瘤学会（CSCO）智慧医疗专家委员会 委员
中国抗癌协会肿瘤支持治疗专业委员 委员
人体健康科技促进会胃肠肿瘤学分会 常委
《肿瘤学杂志》 青年编委
《肿瘤综合治疗电子杂志》 编委
留学美国综合排名第一的Mayo Clinic
获上海市卫生系统青年医学人才最高荣誉“银蛇奖”，获上海市“医苑新星”青年医学人才培养资助计划，入选浦东新区“优秀学科带头人”
主持国家自然科学基金2项，科技部重大慢性非传染性疾病防控研究课题骨干
东方朝阳人才计划、东方旭日人才计划
驻英国牛津大学胃肠道肿瘤学顾问
2009年，获得爱尔兰医学肿瘤学协会奖学金，在美国纪念斯隆凯特琳中心接受培训
英国及爱尔兰食道胃肠组（UKIOG）创始成员
研究重点是胃食管癌的临床试验和转化研究，致力于推进英国国内和国际消化道试验研究的合作
英国国家及国际试验的设计和管理
欧洲肿瘤内科学会GI教育学院成员，领导EORTC GI试验组胃癌工作组工作
精彩回顾
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分享交流环节：梳理ESMO 2023 G/GEJ肿瘤治疗前沿进展
Elizabeth (Lizzy) Smyth：
可切除胃食管癌治疗探索
KEYNOTE-585 - LBA74：这项全球性多中心 Ⅲ 期临床试验，旨在探索PD-1抑制剂帕博利珠单抗对比安慰剂在接受围手术期新辅助化疗的局部进展期（LA）G/GEJ癌患者中的有效性及安全性[1]。结果表明，新辅助/辅助帕博利珠单抗+化疗后再辅助帕博利珠单抗可显著提高主要队列患者的病理完全缓解率（pCR），pCR提高10.9% 达到12.9%（P<0.0001）。无事件生存期（EFS）虽有改善（44.4个月 vs 25.3个月；HR=0.81，P=0.0198），但未达到统计学显著性差异。我认为研究设计中化疗方案的修订，即起初为顺铂+卡培他滨（XP）或 顺铂+5-氟尿嘧啶（PF），后续调整为FLOT 方案（5-氟尿嘧啶+多西他赛+奥沙利铂+亚叶酸钙）以及入组人群的混杂或可用于解释导致KEYNOTE-585研究阴性结果的原因。因此，KEYNOTE-585研究结果这并没有改变胃癌的围术期标准治疗。
MATTERHORN - LBA73 : 这项大规模全球、随机Ⅲ 期临床试验同样探讨了免疫检查点抑制剂（度伐利尤单抗）在可切除GC/GEJC患者围术期治疗的疗效和安全性[2]。但不同于KEYNOTE-585研究，该项试验采用的是FLOT这一标准化疗方案进行设计，并观察到了度伐利尤单抗联合FLOT相较对照组的pCR显著改善（19% vs 7%，P＜0.00001）。我认为明年MATTERHORN研究更新的结果有望实现EFS甚至是OS的显著获益，让我们拭目以待。
以上围手术期试验的研究结果提示我们在未来的研究中需要探索微小转移灶与原发肿瘤的治疗反应是否有所不同。基于此，新辅助免疫治疗试验中原发肿瘤的pCR能否作为潜在替代终点仍有待进一步商榷。因此，围手术期免疫治疗临床试验中针对研究终点的选择问题是我们未来关注的重点。
局部进展期胃食管癌治疗总结
DRAGON-IV - 1512MO：其最大的研究特点是首个将三种不同类型的药物：抗血管生成靶向药物阿帕替尼、PD-1单抗卡瑞利珠单抗和化疗药物在LA胃癌患者新辅助治疗进行联合应用[3]。该项研究的中期分析结果呈阳性，令人鼓舞。在免疫治疗联合化疗方案的基础上增加抗血管生成药物，或将发挥改善肿瘤微环境的短期效应且提高围手术期的安全性，进而增加免疫治疗及化疗效果。但相关机制未来仍有待阐明。此外，尽管DRAGON-IV研究提高了患者的pCR率，但我们似乎没有看到手术安全性的改善。我们期待将来看到EFS和OS方面的更多数据。
RESOLVE - LBA78: 作为首次在LA胃癌患者中直接比较新辅助治疗与辅助治疗的大规模随机研究，其研究结果已于2021年已在《The Lancet Oncology》杂志上正式发表。作为一项改变临床实践的试验，本次会议更新了5年生存率结果[4]。更长时间的随访结果再次证实，围手术期SOX（奥沙利铂+S-1）方案可作为LA胃癌患者的新治疗选择。我认为，对于LA患者，这应该成为整个亚洲的标准治疗。至于SOX方案还是FLOT方案又或其他三联化疗方案疗效更好，目前仍尚无定论，有待进一步研究与评估。
SNAO - LBA75 ：由来自荷兰的外科医生主导，旨在探讨接受新辅助放化疗治疗的食管癌患者是否可以推迟手术[5]。这项研究的设计存在许多问题：首先是研究对象方面，该试验纳入了具有不同生物学特性的食管腺癌和鳞癌的两种病理类型的患者；其次，该研究采用了远低于标准放射剂量的治疗方案；最后，研究报告结果亦未呈现根据患者病理类型进行的亚组分析。因此，尽管报告者提出这可能是一项改变临床实践的试验，但同行评审认为此项研究有待进一步提升。
KEYNOTE-811 - 1511O：基于该研究第一次中期分析（IA1）客观缓解率（ORR）的阳性结果，帕博利珠单抗+曲妥珠单抗+化疗联合的“三联方案” 早在2021年已于亚洲一些国家和地区获得了批准，用于一线治疗LA不可切除或转移性人表皮生长因子受体2 （HER-2）阴性不可切除或转移性G/GEJ患者。本次大会上IA3数据的更新报告显示无进展生存期（PFS）有统计学改善；OS结果未达到统计学差异，但在HER-2阴性患者（HR=0.84，95%CI：0.70%-1.01%）和PD-L1 CPS≥1 (HR=0.81, 95%CI：0.67%-0.98%) 中均呈现出阳性趋势。因此帕博利珠单抗联合化疗有望成为HER-2晚期G/GEJ患者的一线治疗选择[6]。
GEMSTONE-303 - LBA79 [7]和RATIONALE-305 - LBA80[8]：进一步强调了PD-L1阳性局部晚期不可切除或转移性G/GEJ肿瘤人群在免疫检查点抑制剂中的优异表现。
NO LIMIT -1513MO：该研究是对高度微卫星不稳定性（MSI-H）表型的转移性或复发性G/GEJ肿瘤患者进行纳武利尤单抗+伊匹木单抗双免治疗的应用探索[9]。尽管ORR达到62.1%，但我们需要客观看待这一结果，该试验最初在935例患者中进行筛选最后仅纳入29例开展评估，此外，许多患者因相关不良反应退出了研究，毒性是重要的限制因素。因此，我们未来还需在更多的一线治疗临床试验中予以验证。
GASTFOX-PRODIGE 51 - LBA77：该研究比较了改良FLOT（mFLOT/TFOX方案，FOLFOX + 多西紫杉醇）与FOLFOX在HER2 阴性、LA不可切除或转移性G/GEJ肿瘤患者的一线治疗中的疗效[10]。通过仔细研究，我们可以观察到这一改良化疗方案对于PS为0、年龄小于65岁且PD-L1阴性的患者来说效果更好。然而，治疗效果评价并没有根据PD-L1表现分层，因此，该研究这可能仅对一些特定患者的标准治疗选择有指导意义。
晚期胃食管癌治疗探索
SPOTLIGHT - ASCO GI 2023 - LBA292[11]和 Ⅲ 期GLOW – ASCO 2023 - 405736 [12]：分别探索了靶向Claudin 18.2的单克隆抗体Zolbetuximab联合mFOLFOX6/CAPOX一线治疗Claudin 18.2阳性、HER2阴性不可切除局部晚期或转移性G/GEJ肿瘤的疗效和安全性。这两项全球研究均显示了长期随访下患者在PFS和OS上的显著获益，共同支持Zolbetuximab用于此类患者的一线治疗，具有良好的获益-风险特征。我们希望Zolbetuximab尽快实现获批，从而为此类患者提供新的一线治疗选择。
总体而言，我们欣喜地看到在2023年ESMO大会中，围术期和转移性G/GEJ肿瘤领域多项临床试验取得了突破性进展，为患者提供了更多的治疗选择。
问答环节：解读pCR 评估价值、免疫治疗临床试验疗效替代终点、免疫联合方案决策、TNM精确分期应用前景
一、需客观谨慎看待pCR 在免疫治疗临床试验中的评估价值
Elizabeth (Lizzy) Smyth：不同临床试验中pCR的结果差异取决于多种因素，如：对照组的选择、围手术期联合治疗方案的制定、术前除化疗外采用的治疗方式和纳入的研究对象选择等。既往在FLOT相关试验中，pCR可达到15%。然而，当我们深入分析本次ESMO大会上的MATTERHORN试验和KEYNOTE-585试验等研究结果时，可观察到FLOT方案实际达到的pCR 多在7%-10%之间。在临床实践中，我认为我们应当客观地看待pCR这一免疫相关病理反应评价指标。我们应当借助人工智能和影像组学模型等方式更深入地了解病理学，以明确患者是否真正达到分子上的完全缓解。这是我们在未来的研究中应该前进的方向。
薛俊丽教授：如你所言，我认为pCR只是新辅助免疫治疗研究中常用的疗效评价指标之一。在III 期肿瘤研究中，除OS这一金标准外， EFS 和无病生存期 (DFS)也是新辅助治疗中可接受的终点。我认为这三个指标有助于我们更好地明确治疗方式的长期治疗获益。所以尽管MATTERHORN研究pCR取得了显著改善，我们还需等待其后续EFS和OS的结果公布。
二：MATTERHORN研究EFS阳性结果成功在望
薛俊丽教授：KEYNOTE-585研究更新的结果中EFS和OS均为达到统计学意义。目前MATTERHORN研究中pCR率虽然取得大幅度提高，但针对该研究的可能取得的主要终点EFS，您如何推断?
Elizabeth (Lizzy) Smyth教授：对于可手术的肿瘤临床试验，长期OS随访和相应的投入可能使得新药审批有所延迟。寻找新辅助治疗领域OS的潜在替代终点是我们在过去十年中一直面临的挑战。EFS目前常作为新辅助治疗中可接受的临床终点，但作为药物注册审批的评价指标仍有待商榷。基于MATTERHORN临床试验设计的科学性和当前公布的具有临床意义和显著统计学意义的中期研究数据，我对MATTERHORN研究将取得EFS阳性结果充满信心。但相关免疫治疗模式仍有需要深入挖掘，如是否应该筛选肿瘤标志物如PD-L1以细分患者人群，并解答除PD-L1阳性外患者人群是否也可以实现治疗获益。期待一年后EFS结果的公布。
薛俊丽教授：除免疫治疗外，在G/GEJ肿瘤围手术期化疗方面，我仔细研究了相关文献和研究，了解到术后化疗的完成率只有不到50%。也许在我们的中国患者中，这一比例还更低。因此，三联疗法的疗效、安全性和毒副作用仍然是我们在临床实践中非常关注的问题。实际上，即使我们按照已有的研究方案来治疗患者，患者也可能在手术后不恰当地继续使用三联疗法，而需要调整为双联疗法或者其他方案。您在围手术期治疗中还会选择哪种化疗方案？双联还是三联？
Elizabeth (Lizzy) Smyth教授：三药FLOT已成为欧洲新的标准围手术期方案。但从临床实践角度而言，我会根据患者的个体健康状况来选择FLOT或降低剂量的FLOT方案。由于我的很多患者年龄较大，特别是英国患者常有超重这一危险因素，所以我会选择在手术前后减少剂量（如至多标准计量的80%）。另外，术后我通常会使用粒细胞集落刺激因子（G-CSF）预防化疗可能引发的骨髓抑制。针对一些特定的患者，如年龄超过80岁或体质较差的患者我会选择使用双联疗法。基于中国的RESOLVE研究和和韩国的PRODIGY 研究结果[13]，我认为对于东亚地区的患者，特别是针对T4分期或出现N2淋巴结肿大的患者，双联疗法或三联疗法都可以作为推荐选择。
值得强调的是，尽管围手术期的新辅助治疗、辅助化疗和免疫治疗等方案充满前景，但无论何种治疗模式，都不能取代外科手术切除这一治疗基石。因此围手术期的治疗方案的制定应当以提高患者的可手术率为核心理念。
四：影像组学+深度学习（Deep Learning）推动TNM精准分期
薛俊丽教授：在新型治疗药物迅猛发展的时代背景下，精准的TNM分期在G/GEJ肿瘤患者全程管理中的重要性日益凸显，是我们判断肿瘤进展、评估预后和指导后续治疗最为重要的预测因素。但如何完善G/GEJ肿瘤TNM分期，针对不同分期肿瘤患者采取个体化、合理化的治疗方案并形成临床诊治决策仍是我们未来需要不断优化的方向。您对手术前患者的分层管理有何经验之谈？
Elizabeth (Lizzy) Smyth教授：我认为相较于欧洲，精确的TNM分期对于东亚患者而言更为重要。对于任何T2/N1或更高分期的欧洲患者，由于我们通常无法在手术后进行辅助治疗，因此在围手术期，我们就会采用化疗方案。
目前常规CT成像、超声内镜检查（EUS）和PET-CT是我们机构常用的检查手段，以了解患者对治疗的反应。另外，腹腔镜检查和术中腹腔灌洗也是我们利用影像学进行诊断和治疗的方式之一。我认为对于T3、T4的最佳分期方法是腹腔镜检查，通过外科医生触诊肿瘤是否侵犯了邻近组织。CTA检查也可作为补充。
除以上基于影像组学的检测技术用于精准G/GEJ肿瘤TNM 分期外，我认为未来在G/GEJ肿瘤诊断和治疗中富有前景的检查手段是以ctDNA检测为代表的液体活检技术。但仍有待进一步探索。
薛俊丽教授：在临床实践中，我们高度依赖增强CT扫描的影像结果判读。不仅如此，每周我们也会在例会中邀请放射科医生共同参与MDT讨论，以期为患者提供个体化的诊疗方案。但如何进一步实现患者的精确分层，我们仍因此受到困扰。NGS和ctDNA等新型检测方式由于其过高的价格和尚未完善的诊断标准仍难以在临床中普遍开展。您如何看待人工智能在这一领域的潜在应用前景？
Elizabeth (Lizzy) Smyth教授：随着人工智能技术的发展，AI技术毋庸置疑在影像学诊断应用中具有广阔的前景。然而，我认为AI与影像技术的结合高度依赖于对影像组学和深度学习方法的剖析，然而，目前没有这方面统一的标准及评估方法。而且如何验证其预测的有效性和准确性也必定是一段艰难之旅。
五、生物标志物检测富有成效，全程管理仍需综合考量
Elizabeth (Lizzy) Smyth教授：在围手术期治疗中，我们进行MSI检测。术前的MSI的检测对于围手术期化疗疗效和预后预测具有重要意义。PD-L1和HER-2则只有当分期为T3/N3或T4/N2患者已接受手术且预后不佳时才会进行检测。由于目前临床上尚无针对PD-L1和HER-2阳性的药物可用，因此，即使进行围手术期的生物标志物检测，也会因缺乏疗效预测或预后判读而失去检测意义。
薛俊丽教授：由于中国目前已有多项针对G/GEJ肿瘤的免疫药物获批，且PD-L1检测也已纳入医保，因此我们通常会在术前进行检测，以筛选可从免疫治疗中实现生存获益的适宜人群。看来在这一方面我们存在医疗政策方面的差异。那么针对达到了临床CR的MSI患者，您还会继续选择手术切除吗？
Elizabeth (Lizzy) Smyth教授：对于MSI患者，尽管免疫治疗联合化疗可在一定程度上改善患者的预后，我们仍旧会根据肿瘤大小、分期和患者的个人治疗意愿综合决定优选手术切除还是免疫治疗。因为在制定诊疗方案时，我们需要将免疫治疗相关不良反应和其产生的高昂治疗费用等因素纳入考量。
总结
会谈尾声，Elizabeth (Lizzy) Smyth教授表达了真诚的谢意，非常荣幸能够受邀与薛俊丽教授就2023年ESMO会议G/GEJ肿瘤领域围手术期治疗的最新进展进行深度对谈。薛俊丽教授总结道：本次对话由2023年ESMO大会上更新的G/GEJ肿瘤最新研究成果主题展开，并延伸至免疫治疗中病理完全缓解的重要性、免疫治疗临床试验疗效替代终点、免疫联合方案的选择与制定、如何实现精确的TNM分期等涵盖广泛且内容翔实的话题。尽管实现胃/胃食管交界处癌的治愈之旅极为艰难，但我们坚信锲而不舍，金石可镂。期待我们彼此间的通力合作能够助力未来智能化、精准化和个体化治疗的实现，为G/GEJ肿瘤患者带来长期且持久的疗效获益。
1. Shitara, K., et al., LBA74 Pembrolizumab plus chemotherapy vs chemotherapy as neoadjuvant and adjuvant therapy in locally-advanced gastric and gastroesophageal junction cancer: The phase III KEYNOTE-585 study. Annals of Oncology, 2023. 34: p. S1316.
2. Janjigian, Y.Y., et al., LBA73 Pathological complete response (pCR) to durvalumab plus 5-fluorouracil, leucovorin, oxaliplatin and docetaxel (FLOT) in resectable gastric and gastroesophageal junction cancer (GC/GEJC): Interim results of the global, phase III MATTERHORN study. Annals of Oncology, 2023. 34: p. S1315-S1316.
3. Li, C., et al., 1512MO Perioperative camrelizumab (C) combined with rivoceranib (R) and chemotherapy (chemo) versus chemo for locally advanced resectable gastric or gastroesophageal junction (G/GEJ) adenocarcinoma: The first interim analysis of a randomized, phase III trial (DRAGON IV). Annals of Oncology, 2023. 34: p. S852.
4. Zhang, X., et al., LBA78 Overall survival of perioperative or postoperative adjuvant oxaliplatin with S-1 versus adjuvant oxaliplatin with capecitabine in locally advanced gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma undergoing D2 gastrectomy: An updated analysis of RESOLVE trial. Annals of Oncology, 2023. 34: p. S1318-S1319.
5. van der Wilk, B.J., et al., LBA75 Neoadjuvant chemoradiotherapy followed by surgery versus active surveillance for oesophageal cancer (SANO-trial): A phase-III stepped-wedge cluster randomised trial. Annals of Oncology, 2023. 34: p. S1317.
6. Janjigian, Y.Y., et al., Pembrolizumab plus trastuzumab and chemotherapy for HER2-positive gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma: interim analyses from the phase 3 KEYNOTE-811 randomised placebo-controlled trial. Lancet, 2023.
7. Zhang, X., et al., LBA79 GEMSTONE-303: Prespecified progression-free survival (PFS) and overall survival (OS) final analyses of a phase III study of sugemalimab plus chemotherapy vs placebo plus chemotherapy in treatment-naïve advanced gastric or gastroesophageal junction (G/GEJ) adenocarcinoma. Annals of Oncology, 2023. 34: p. S1319.
8. Xu, R.H., et al., LBA80 Tislelizumab (TIS) plus chemotherapy (Chemo) vs placebo (PBO) plus chemo as first-line (1L) treatment of advanced gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma (GC/GEJC): Final analysis results of the RATIONALE-305 study. Annals of Oncology, 2023. 34: p. S1320-S1321.
9. Muro, K., et al., 1513MO A phase II study of nivolumab plus low dose ipilimumab as first -line therapy in patients with advanced gastric or esophago-gastric junction MSI-H tumor: First results of the NO LIMIT study (WJOG13320G/CA209-7W7). Annals of Oncology, 2023. 34: p. S852-S853.
10. Zaanan, A., et al., LBA77 5-fluorouracil and oxaliplatin with or without docetaxel in the first-line treatment of HER2 negative locally advanced (LA) unresectable or metastatic gastric or gastro-esophageal junction (GEJ) adenocarcinoma (GASTFOX-PRODIGE 51): A randomized phase III trial sponsored by the FFCD. Annals of Oncology, 2023. 34: p. S1318.
11. Shitara, K., et al., Zolbetuximab plus mFOLFOX6 in patients with CLDN18.2-positive, HER2-negative, untreated, locally advanced unresectable or metastatic gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma (SPOTLIGHT): a multicentre, randomised, double-blind, phase 3 trial. Lancet, 2023. 401(10389): p. 1655-1668.
12. Shah, M.A., et al., Zolbetuximab plus CAPOX in CLDN18.2-positive gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma: the randomized, phase 3 GLOW trial. Nature Medicine, 2023. 29(8): p. 2133-2141.
13. Kang, Y.-K., et al., Neoadjuvant docetaxel, oxaliplatin, and s-1 plus surgery and adjuvant s-1 for resectable advanced gastric cancer: Final survival outcomes of the randomized phase 3 PRODIGY trial. Journal of Clinical Oncology, 2023. 41(16_suppl): p. 4067-4067.
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