神经内分泌瘤（NEN）是一类具有高度异质性的少见肿瘤，其中胃、肠、胰腺NET占到约70%，治疗手段以外科手术为主[1]。然而对于已发生转移的NEN，由于其复杂性和异质性，系统治疗方案较为复杂，需对肿瘤部位、功能状态、分化情况等进行综合分析。本期病例分享带来一例分化良好的胃神经内分泌瘤（NET），伴肝转移，通过接受生长抑素类似物（SSA）长效奥曲肽微球成功抑制激素相关症状，结合肝动脉栓塞（TAE）获得症状改善与生存获益。
青岛大学附属医院肿瘤科 副主任医师
专业方向：神经内分泌肿瘤、 消化道肿瘤
进修学习：2021-10至2022-5复旦肿瘤医院跟随陈洁教授学习神经内分泌肿瘤专病
社会兼职：
中国抗癌协会神经内分泌肿瘤专委会委员
中国中医药信息学会常务理事
山东省医师协会神经内分泌专业委员会委员
山东省第一届肿瘤精准治疗专业委员会委员
青岛抗癌协会肿瘤综合治疗专业委员会常务委员
青岛市医学会精准医学分会委员兼秘书
基本信息
患者，女，50岁。
既往体健，无肿瘤家族史。
2023-2 主诉“间断餐后颜面及双手潮红3年，肝占位2年余”就诊。
2023-2-24 上腹部增强CT示胃大弯侧多发占位，考虑肿瘤性病变。
图1. 2023-2-24 上腹部增强CT
2023-3-1 上腹部增强MR示肝脏、脾脏、胃多发占位性病变，考虑恶性肿瘤性病变，转移瘤可能。
图2. 2023-3-1 上腹部增强MR
2023-3-9 行胃镜检查，示慢性萎缩性胃炎，胃体多发0.5-2.5cm的息肉样隆起肿物。
图3. 2023-3-9 胃镜
胃部病变活检示：
（胃体1、胃体2活检）粘膜组织慢性炎，粘膜内见呈梁状、巢团状、腺管状排列的异型细胞巢，结合免疫组化结果，符合神经内分泌瘤（NET），G2级。
免疫组化：CK（+）、Syn（+）、CgA（+）、CD56（局灶弱+）、Ki67（热点区约3%）、SSTR2（+）、CEA（-）、Arginase-l（-）
肝部病变活检示：
神经内分泌瘤，G1级，未见核分裂象，考虑转移性。穿刺组织太少，分级程度仅供参考。
免疫组化：CK（+）、CAM5.2（+）、CgA（+）、Syn（+）、SSTR2（+）、CD56（-）、Ki67（小于1%+）
图4. 病理结果
2023-3-13 行18F-FDG PET/CT示胃壁多发结节并无FDG代谢相对增高，肝脏多发稍低密度肿块并FDG代谢减低，脾脏稍低密度肿块并FDG代谢轻度增高；左侧锁骨上区及右侧心膈角区小淋巴结并无FDG代谢增高。
图5. 2023-3-13 8F-FDG PET/CT
2023-3-14 行18F-奥曲肽PET/CT，示胃壁多发结节并奥曲肽代谢增高，肝脏多发稍低密度影并奥曲肽代谢增高，符合胃多发神经内分泌肿瘤（G2级）并肝脏多发转移；脾脏稍低密度肿块并奥曲肽代谢增高、但低于脾脏生理性摄取，考虑脾脏原发肿瘤（血管瘤可能性大）。
图6. 2023-3-14 18F-奥曲肽PET/CT
2023-3-20 完善其他检查，示人嗜铬粒蛋白A ＞800ng/mL，胃泌素（GAS） 173.00pg/mL，抗胃壁细胞抗体IgG（阳性+），抗内因子抗体IgG（阴性-），5-羟色胺 124.
结合检查结果，诊断：功能性1型胃NET（G2级）肝转移（G1级） IV期
MDT会诊后，考虑全身长效奥曲肽治疗，局部肝动脉栓塞术控制肝内病灶
2023-3-30 行奥曲肽微球 30mg im q4w
2023-3-31 行第1次TAE治疗，肝动脉多发肿瘤染色
图7.2023-3-30 行第1次TAE
图8. 第1次TAE应用40-120um栓塞微粒球（上）与100-300um栓塞微粒球（下）
2023-4-7 进食活动后未再见面色潮红
复查结果如下：
图9. 2023-5-9复查对比2023-3-1
2023-5-12 行第2次TAE治疗
图10. 第2次TAE应用40-120um栓塞微粒
2023-6-1 长效奥曲肽+2次TAE治疗后，胃镜活检病理示：（胃体隆起）慢性非萎缩性胃炎，中度炎症，粘膜固有层及粘膜肌散在分布细胞巢，周围胃黏膜萎缩，可见神经内分泌细胞线性及微结节状增生，结合免疫组化结果符合神经内分泌肿瘤，未查见明确核分裂像，结合Ki-67指数倾向神经内分泌瘤（G1），活检组织少且局限。 免疫组化结果：CKpan（+），Syn（+），CgA（+），CD56（-），SSTR2（2+），INSM1（+），ATRX（+），p53（散在+），Rb（+），Ki-67（+，约2%）。
图11. 两次TAE前后对比
2023-8-9 行第3次TAE治疗，后持续奥曲肽微球 30mg im q4w，定期复查。
图12. 第2次TAE应用40-120um栓塞微粒
图13. 三次TAE前后对比
病例小结
该患者为1型胃NET中少见的G2级，并肝转移G1级，肝转移灶较原发灶恶性程度更高。经全身奥曲肽微球与局部TAE治疗后，复查病灶持续缩小。
病例点评
医学博士，主任医师，硕士研究生导师
青岛大学附属医院消化肿瘤诊治中心副主任
中国临床肿瘤学会理事
中国抗癌协会神经内分泌肿瘤专业委员会常委
中国医促会消化肿瘤综合诊疗学分会常委
中国临床肿瘤学会胃肠间质瘤专家委员会委员
中国临床肿瘤学会神经内分泌肿瘤专家委员会委员
中国临床肿瘤学会智慧医疗、患者教育专家委员会委员
山东省医师协会神经内分泌肿瘤专业委员副主任委员
山东省疼痛医学会化疗专业委员会副主任委员
山东省研究型医院协会肿瘤精准治疗分会副主任委员
山东省医师协会肿瘤精准医疗分会常委
山东省抗癌协会生物治疗分会常委
山东省抗癌协会消化道肿瘤专委会常委
山东免疫学会肿瘤分子标志物与靶向治疗专业委员会常委
青岛市医学会精准医学分会主任委员
NET可起源于全身各处，以肺、胃、肠、胰最为常见。胃神经内分泌瘤的临床分型是决定治疗和判断预后的重要因素。I型胃神经内分泌肿瘤患者高胃泌素血症伴胃酸缺乏，主要病因是自身免疫性萎缩性胃炎，胃壁细胞破坏和胃酸缺乏或低下，负反馈引起胃窦 G 细胞增生，此型多见。病理分级绝大多数为G1级，I型胃NET出现远处转移几率低，约1-3%。5年生存率100%。II型胃神经内分泌肿瘤特点是患者高胃泌素血症伴胃酸过多，病因为十二指肠或胰腺部位胃泌素瘤，肿瘤性分泌引起的高胃泌素血症，该型继发于胃泌素瘤。II型非常罕见。III型胃神经内分泌瘤是胃泌素非依赖性的肿瘤，无相关背景疾病，胃内肿瘤多为单发病灶。
功能性NET可分泌5-羟色胺等血管活性激素而导致患者出现突发性或持续性头面部、躯干部皮肤潮红，本病例患者餐后颜面及双手潮红为功能性胃NET典型症状。I型胃神经内分泌肿瘤常见于女性，多为非功能性，无特殊临床症状，往往由于消化不良，缺铁性贫血被发现。I型胃神经内分泌肿瘤胃镜检查发现胃部多发、小的、息肉样病灶，内镜下切除治疗联合随访最为常用。对于最大病灶＜1 cm 的患者，ENETS 推荐定期胃镜随访及切除。但部分专家建议内镜下病灶尽量切除。对于最大病灶≥1 cm 的患者，先行超声内镜检查，评估肿瘤侵犯深度，根据评估情况选择内镜下切除或外科手术。当肿瘤较大，侵及肌层或有淋巴结转移时，需行外科手术。因胃内复发常见，因此内镜下无论是切除所有可见病灶还是选择性切除较大病灶，均需定期(6～12 个月)复查胃镜，如发现大的病灶再次予以切除。针对反复复发的I型患者，可使用生长抑素类似物。生长抑素类似物因具有抑制胃泌素和抑制肿瘤增殖的双重作用，可选择性地用于多发性、小病灶、无法切除和反复复发的病例，可使肿瘤退缩、减少复发，但并不推荐用于所有早期患者。Netazepide是一种用于I型胃神经内分泌肿瘤的新型靶向治疗药物，可与胃泌素/胆囊收缩素2受体结合，减少肿瘤数量、最大直径及循环血液CgA，治疗应持续进行，因停药后可复发，但仍需前瞻性研究加以验证 。I型神经内分泌肿瘤患者多数伴有消化不良的症状，可给予中药治疗，不仅可以改善症状，还有减少肿瘤复发。神经内分泌肿瘤肝转移常见，能手术切除者手术治疗。国内外指南一致推荐，无法通过手术切除的肿瘤可行介入治疗。介入治疗是神经内分泌肿瘤肝转移重要的治疗手段，推荐使用小粒径空白微球。对于无法手术切除的肿瘤可以通过SSA等生物制剂、靶向药物、介入治疗，控制肝转移病变发展，达到长期生存。
生长抑素类似物与天然生长抑素相似，除可控制激素分泌引起的各种临床症状外，还可结合生长抑素受体发挥抗肿瘤增殖作用。PROMID研究中[2]，长效奥曲肽对比安慰剂可有效延长中肠NETs患者的中位至进展时间（TTP）（14.3个月 vs. 6.0个月，P＜0.001），显示了对于分化良好的转移性NETs的TTP改善。在一项单中心回顾性研究中，对682例分化良好的晚期GEP-NET患者分析后显示，SSA单药治疗是晚期胃肠胰腺神经内分泌肿瘤常用的一线治疗方案[3]。此外，类似的SSA也在另一项CLARINET研究中显示对比安慰剂的无进展生存期（PFS）改善[4]。本病例患者接受长效奥曲肽微球治疗后，临床症状便迅速得到缓解，验证了SSA在NET症状改善中的显著疗效。此外结合TAE局部治疗，肝转移瘤明显缩小，病情稳定后考虑在MDT指导下考虑外科手术。
[1] Fraenkel M, et al. Incidence of gastroenteropancreatic neuroendocrine tumours: a systematic review of the literature[J]. Endocr Relat Cancer, 2014, 21(3):R153-R163.
[2] Rinka A, et al. Placebo-controlled, double-blind,prospective,randomized study on the effect of octreotide LAR in che control of tumor growth in patients with metastatic neuroendocrine midgut tumors: a report from the PROMID Study Group. J Clin Oncol, 2009,27(28):4656-4663.
[3] Jalbert JJ, et al. Treatment patterns and health resource use among patients with metastatic gas troenteropancreatic neuroendocrine tumors treated at a tertiary referral center[J]. Oncologist, 2020, 25(4): 1-7.
[4] Pavel M, et al. ENETS consensus guidelines update for the management of distant metastatic disease of intestinal, pancreatic, bronchial neuroendocrine neoplasms (NEN) and NEN of unknown primary site[J]. Neuroendocrinology, 2016, 103(2): 172-185.
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