2023年欧洲内科学肿瘤学会（ESMO）于欧洲中部夏令时间10月20-24日在西班牙马德里召开。
【肿瘤资讯】特邀中外结直肠癌领域的大咖：澳大利亚彼得·麦卡伦癌症中心负责人Jeanne Tie、中山大学肿瘤防治中心的陈功教授和张荣欣博士就本次ESMO大会发布的研究结果，聊聊基于结直肠癌领域的最新研究进展，如何指导临床实践。
会议嘉宾
学术大咖
中国临床肿瘤学会（CSCO）副秘书长
常务理事亚洲临床肿瘤学联盟（FACO）副秘书长
2015-2017年美国临床肿瘤学会（ASCO）学术委员会委员.
广东省抗癌协会大肠癌专委会主任委员
2019年第三届“国之名医.优秀风范”获得者
中国抗癌协会大肠癌专业委员会委员
CSCO结直肠癌专委会常委
CSCO结直肠癌指南专家组秘书、执笔人
CSCO全国胃肠道间质瘤专家委员会委员
胃肠胰神经内分泌肿瘤专家委员会委员
中国医师协会结直肠外科医师分会常务委员
中国研究型医院协会肿瘤MDT专委会副主任委员
国际肝胆胰协会转移性肝癌专委会副主任委员
中国医师协会结直肠肿瘤专委会肝转移分会副主任委员
美国临床肿瘤学会（ASCO ）会员
广东省大肠癌专业委员会常委
欧洲肿瘤学会（ESMO）会员
《NCCN直肠癌指南》中文版（人民卫生出版社出版）副主译
《中外胃肠外科杂志》编委
《癌症》、《中华医学》杂志英文版、《中华肿瘤杂志》特约审稿专家
Annals of Oncology杂志结直肠癌中文版编委
The Oncologist杂志中文版编委。
杂志发表：《新英格兰医学杂志》中文版《医学前沿》特约述评专家及编辑委员会委员第一或通讯作者发表论文30余篇，SCI收录17篇，包括Dis colon & rectum, J Cancer Res Clin Oncol, Ann Oncol, Int J Colorectal Dis, BMC Cancer, British J Cancer, Plos ONE，Chinese Journal of Cancer，Scientific Report、Japanese Journal of Clinical Oncology、中华医学杂志等。
Peter MacCallum癌症中心的下消化道医学肿瘤学和试验负责人
澳大利亚墨尔本Walter and Eliza Hall研究所的高级研究员
研究领域：个性化治疗结直肠癌患者的预后和预测生物标志物，特别是循环肿瘤DNA（ctDNA）的临床应用
主导数项基于ctDNA的结肠直肠癌随机临床试验（例，DYNAMIC研究），旨在评估ctDNA作为最小残留疾病标志物的临床效用，以指导辅助治疗决策；结直肠癌领域发表了大量文章，
澳大利亚胃肠试验组（AGITG）科学咨询委员会和下消化道工作组（主席）
ASPREE（阿司匹林减少老年人事件）国际研究癌症裁定委员会
ESMO（欧洲医学肿瘤学会）胃肠肿瘤系
主持嘉宾
美国宾夕法尼亚大学访问学者，香港大学医学院访问学者。毕业于中山大学肿瘤防治中心，就职于中山大学肿瘤防治中心结直肠科。第一作者和通讯作者在 Ann Oncol、Clinical Cancer Res 等杂志发表SCI 论文14篇。目前承担国家自然科学基金等项目4项。CSCO青年专家委员会委员、广东省健康管理委员会肿瘤防治专业委员会常委、广东省抗癌协会青年委员会委员、广州市抗癌协会胃肠专业委员会委员、广东省靶向治疗协会青年委员会委员、医教会腹部肿瘤结直肠癌分会委员，2018年CSCO“35 under 35”最具潜力青年肿瘤医生。
精彩回顾
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分享交流环节：最感兴趣的ESMO2023研究
Jeanne Tie:
CodeBreak 300 - LBA10：这是第一个针对 KRAS G12C抑制剂联合抗EGFR 抗体治疗转移性结直肠癌（mCRC）的 3 期研究，本研究入组了化疗难治性的KRAS G12C突变的mCRC患者，随机接受Sotorasib 960 mg联合panitumumab、Sotorasib240mg联合panitumumab或标准治疗。研究达到了主要研究终点无进展生存期（PFS）：Sotorasib两个剂量组均优于标准治疗组，特别是960mg组的中位PFS为 5.6 个月，总体缓解率（ORR）达到了26.4 %。
D-1553相关试验 – 550O：这是中山大学肿瘤防治中心报告的D-1553 联合西妥昔单抗治疗 KRAS G12C 突变结直肠癌的 II 期研究 。D-1553 也是KRAS G12C 抑制剂，入组患者为标准治疗后病情进展的mCRC。令人印象深刻的是，ORR达51.7%，中位PFS 为 7.56 个月，高于CodeBreak 研究中的数据。
PEGASUS - LBA28：这是利用术后检测循环肿瘤 DNA (ctDNA)/液体活检（LB） 指导 III 期和高危 II 期结肠癌患者治疗的研究，ctDNA是我的主要研究领域。术后LB+ 患者接受 3 个月的 CAPOX，LB- 患者接受 6 个月的 CAPE；在一个周期的 CAPE 后重复进行 LB检测，如果 LB+，则治疗升级至 CAPOX。3-6个月治疗结束时，根据复查 LB结果升级或降级治疗。主要终点是术后假阴性病例数。该研究中使用较高水准的 Guardant Reveal 测定 LB。术后 ctDNA检测的总体阳性率为26%，其中34% 出现复发。ctDNA阳性与复发风险明显增加相关，我们可以利用其指导术后患者的临床管理，并挽救更多微小残留病灶（MRD）阳性的患者。
CAIRO5 - LBA27：这是来自荷兰研究者对初始不可切除的结直肠癌肝转移 （CRLM） 患者一线治疗III 期研究的总生存期（OS）分析结果。这个研究设计复杂，耗时长，在最初不可切除的 CRLM 患者中，对于右半肿瘤和/或 RAS/BRAFV600E 突变肿瘤，FOLFOXIRI-贝伐珠单抗vs. FOLFOX/FOLFIRI-贝伐珠单抗治疗的 OS 没有差异；左半肿瘤和/或RAS/BRAFV600E 突变野生型肿瘤接受FOLFOX/FOLFIRI联合帕尼单抗 vs.贝伐珠单抗的OS也未见差异。
TRICE - 554MO：该研究旨在探索西妥昔单抗加 FOLFOXIRI （三联组）vs.西妥昔单抗加 FOLFOX （双联组）治疗初始不可切除的CRLM、RAS 野生型患者的疗效。虽然三联组的缓解深度更深，接近 60%，但其ORR、PFS 和 R0 切除率与双联组无显著差异。
CAPability-01 - 556MO：这是来自中国中山大学肿瘤防治中心、免疫检查点抑制剂联合HDAC 抑制剂±抗血管生成药物治疗MSI-H/dMMR mCRC患者的 II 期临床试验。入组患者随机分配至双联组（信迪利单抗+西达本胺）或三联组（信迪利单抗+西达本胺+贝伐珠单抗）。主要终点为18周的PFS，三联组明显高于双联组，接近70%（66.7% vs 17.4%）；次要终点ORR 分别为44.0%和13.0%；且治疗毒性也可耐受。希望后期进行的Ⅲ期研究可以给我们更多惊喜。
GALAXY - 558MO：GALAXY也是基于ctDNA 作为结直肠癌切除患者的预后生物标志物的研究，分别在术后 1、3、6、9、12、18 和 24 个月时进行连续 ctDNA 分析。 主要终点是DFS。结果显示总体ctDNA 状态仍是最重要的预后因素，ctDNA阳性的II-III 期患者能从辅助化疗 (ACT) （可能是从6个月ACT）中获益，而ctDNA阴性的患者不会从ACT中获益，这是非常有意思的发现。
陈功教授：
UNION - LBA25：UNION是来自中国的III 期研究，旨在比较局部进展期直肠癌 （LARC）围手术期短程放疗 (SCRT) 后免疫+化疗vs.长程放化疗（LCRT）后化疗。主要研究终点是pCR率，结果显示与 LCRT 后化疗相比，SCRT 后卡瑞利珠单抗（CAM）+化疗显示出更高的 pCR 率（15% vs 40%）和可接受的耐受性。这是第一个比较长程vs.短程放疗联合PD-1抑制剂治疗LARC的III 期研究。在以后的研究中，我们还可以继续研究不同模式的放疗联合PD-1抑制剂对肿瘤和人体免疫环境的影响。同时在我们研究中心也在进行类似的研究，现已经完成Ⅱ期试验的134例患者入组。
CONVERT - LBA26：这是来自我们中山大学肿瘤防治中心、比较CAPOX 新辅助化疗（nCT，CAPOX）vs.新辅助放化疗（nCRT，卡培他滨联合放疗）治疗直肠系膜未受累LARC的III 期试验，旨在评估nCT相较nCRT的非劣效性。研究结果未证实 nCT 的非劣效性，因为两个治疗组之间观察到的局部复发率均非常低；nCRT 组的 3 年无局部区域复发生存率（LRRFS）为 97.4%，nCT组为96.3%。但与 nCRT 相比，nCT 表现出有利的 DFS和OS数据，同时减轻了毒性负担。CONVERT和PROSPECT的研究目的类似，均是为了探究是否可以豁免部分患者的放疗。
ASCOLT - LBA29：这是在新加坡、中国、澳大利亚等进行的III 期研究，旨在评估结直肠癌患者标准辅助治疗后使用阿司匹林进行二级预防结直肠癌复发情况。Dukes C 型和高危 Dukes B 型 CRC 患者在手术并完成标准辅助治疗后随机接受每天 200 mg的阿司匹林或安慰剂治疗 3 年，并随访 5 年以上；主要终点是DFS。阿司匹林组和安慰剂组的 5 年 DFS 分别为 77% 和 75% ，未显示阿司匹林治疗作为结直肠癌患者的额外辅助治疗具有显著的 DFS 或 OS 益处。ASCOLT研究阴性结果提示我们未来如果不用标志物筛选，该类研究很难得出阳性结果。2012年麻省总医院在NEJM发表回顾性研究，显示仅有PIK3CA突变的结肠癌患者这个亚组人群能从阿司匹林辅助治疗中获益，因此，ASCOLT研究看到的生存获益趋势，接下来值得做包括PIK3CA等肿瘤生物标记物指导下的特定人群研究。在中国的II/III期结肠癌患者人群中，我们自己的研究发现PIK3CA突变率大约23%。
除ASCOLT研究外，目前全球还有多个类似研究在进行，需要考虑针对研究特定亚组中（如PIK3CA）适合使用阿司匹林的人群进行探索。另外，阿司匹林的具体剂量、疗程也尚存争议，并未达成共识。
ACCENT/IDEA-553O： 这是利用 ACCENT/IDEA 数据库中 7 项临床试验的丰富数据，针对KRAS 和 BRAF 基因突变在不同微卫星稳定 (MSS) 或不稳定 (MSI) III 期结肠癌预后价值进行的荟萃分析。
该试验共纳入 8000多例受试者 。MSS 亚组的术后5年复发率为 30.3%，而MSI亚组为24.1%；MSI对减少患者术后5年的局部复发还是有重大影响的。 再看DFS和OS，任一 KRAS 外显子 2 或BRAFV600E 突变与 MSS 结肠癌中显著缩短的 DFS、OS 和复发后生存（SAR）相关，但仅与 MSI 中的 SAR 较短相关。
所以，在我们以后的临床研究中，也许要多关注KRAS和BRAF基因突变的临床价值，在结肠癌早期就进行检测，可有助于制定临床治疗策略。
问答环节：畅谈ctDNA应用、放疗模式、靶向KRAS G12C治疗、阿司匹林潜在益处
一、ctDNA 测试在临床实践或仅在临床试验中使用
Jeanne Tie：如我在PEGASUS研究中介绍的，ctDNA 阳性可作为MRD的指标，可提示切除术后结肠癌复发情况，因此我们确实可以挽救一些ctDNA 阳性的患者。但是这些还是属于概念的范畴，临床试验中的样本量偏小，我们也需要更长的时间来实践。但至少在术后ctDNA阴性显示预后较好。同时要注意假阴性，特别在化疗期间，ctDNA的假阴性率高得让人担忧， “阴性“并不意味着不会复发。
另一方面，分析数据水平参差不齐，如我看到有些在中国进行的小型研究，用ctDNA来指导抗EGFR的治疗，我觉得这仍是一大挑战。实际上在澳大利亚我们并没有商用的ctDNA试剂盒，所以在临床实践中我并不常规使用ctDNA（甚至是对有明确转移的患者）。但在临床试验中，我尽可能地加入ctDNA检测。
陈功教授：在中国，我们倒是很有幸可使用商用的ctDNA或ctDNA MRD试剂盒。我会选择性地使用，如肿瘤分级为G2的病例，患者会非常关注放化疗的毒副作用和必要性，在和患者及其家人沟通同意后，则进行检测。这可为低风险患者提供更多治疗建议。如 GALAXY研究结果显示的那样，对II-III 期患者DFS的多变量分析显示，ctDNA 阳性是与不良结果相关的最重要的预后因素。所以对临床上该类患者，是会考虑使用。
Jeanne Tie：如检测阴性的患者，确实可以避免放化疗。为了重复确认阴性/阳性结果，你会在如第4，8，12周等复查吗？
陈功教授：作为一种生物标志物，ctDNA必须被进行连续性地监测。在中国，ctDNA检测公司会提供一个3年或4年的套餐，一般每3个月检测一次，当然也可以根据需要更频繁检测。我们中心还正在进行一项前瞻性临床研究，利用MRD检测和监测的动态结果来指导临床治疗策略。
Jeanne Tie：非常期待你们的研究成果。
二、在UNION 研究公布结果之后，如何看待短程放疗联合PD-1单抗
陈功教授：UNION研究的结果提示了短程放疗联合PD-1单抗治疗LARC的可行性。我想现在可以继续研究不同的放疗模式是否在肿瘤免疫环境上有不同的生物学作用，所以我相信会有越来越多的临床研究集中在短程放疗上。在中国，我了解到还有其他大型研究在进行中，如复旦大学团队主导的短程化疗联合PD- 1抗体免疫治疗的研究。
Jeanne Tie ：UNION 的结果确实非常令人鼓舞。我注意到PD-1抑制剂联合CAPOX进行了2个周期的治疗，我偏向于还是需要6个周期的全程治疗。还有化疗+免疫检查点抑制以及手术本身，都可能影响结果。我还是很希望看到更多比较长程与短程放疗对比的研究，其PFS和局部复发率的数据。
三、根据CONVERT研究结果，是否会改变临床治疗策略
Jeanne Tie ：在澳大利亚，我们在每年 12 月，圣诞节之前，和放射外科医生讨论针对直肠癌的治疗。现在有这么多的治疗组合和排列其实非常令人困惑，也没有一项试验可以回答我们想要的所有问题。所以我们必须非常谨慎地采取最适合患者的策略，如评估受试者的获益和风险，还有成本和效益问题。
陈功教授：作为一个肿瘤外科医生，因为放疗的毒副作用，还是希望对部分中低危险度的直肠癌患者尽可能地减少放疗。CONVERT的研究结果，尽管总体结果是阴性，但可以帮助我们更多地讨论使用单纯化疗来替代以往的放疗，结合该领域内类似的、今年早些时候ASCO年会公布的全球最大型北美PROSPECT研究结果，业界专业人士基本已经有了共识，部分局部进展期直肠癌患者（无保肛担忧且MRF-、LLNM-）是可以省去放疗而改行术前单纯化疗的。我也希望在今年的中国相关指南更新里能纳入这部分内容，进而更好地用于中国患者的临床实践中。
四、对于晚期的KRAS G12C突变的结直肠癌患者治疗进展
Jeanne Tie ：我对CodeBreak 300的研究设计是有点失望的，因为该研究选择了PFS作为KRAS G12C 突变难治性mCRC的主要研究终点，而不是OS。FDA一般是不会根据PFS的结果给予研究药物获批的。sotorasib可视为第一代KRAS G12C 抑制剂，从二线治疗至一线治疗药物。在中国进行的D-1533这类KRAS G12C 抑制剂相关研究也表现出令人鼓舞的抗肿瘤活性。我们目前也在进行一项KRAS G12C 抑制剂联合化疗作为一线或二线治疗CRC的研究。我认为，按目前，如CodeBreak研究的结果，还不足以改变我们的临床实践策略；另外还要考虑药物的毒副作用和可能的耐药性问题。
陈功教授：CodeBreak 300和D-1533研究显示的PFS和ORR有不同，结合既往Adagrasib的相关研究结果，提示不同的KRAS G12C 抑制剂作用也许会有些不同。另一个更有临床意义的是，本次会议有KRAS G12D抑制剂用于肺癌的Ⅰ期研究的报告，这也许是继G12c之后靶向KRAS突变的另外一个治疗突破，一旦成功，将能惠及更多癌症患者，因为G12D突变频率较G12c更常见。现在还有不少的同类型药物在临床前或临床研究中，让我们拭目以待。
五、ASCOLT 研究之后，如何看待在辅助化疗之后使用阿司匹林？
陈功教授：ASCOLT研究是使用安慰剂为对照组，这还值得推敲。另外可以继续针对研究亚组中适合使用阿司匹林的人群进行探索。
Jeanne Tie ：到目前为止，如ASCOLT研究，我们并未看到阿司匹林作为结直肠癌患者的额外辅助治疗具有显著的 DFS 或 OS 益处；实际上也并没有其他的研究证实使用阿司匹对防止复发有意义。有些具有意义的荟萃分析，但我还是需要看到大型随机研究的结果后，才会考虑改变临床实践策略。同时加入ctDNA阴性的检测结果来评估是否复发会更有意义。
1. CodeBreak 300 - # LBA10 ：https://doi.org/10.1016/j.annonc.2023.10.016
2. D-1553 - # 550O：https://doi.org/10.1016/j.annonc.2023.09.1741
3. PEGASUS - # LBA28：https://doi.org/10.1016/j.annonc.2023.10.020
4. CAIRO5 - # LBA27：https://doi.org/10.1016/j.annonc.2023.10.019
5. TRICE - # 554MO：https://doi.org/10.1016/j.annonc.2023.09.1745
6. CAPability–01- # 556MO： https://doi.org/10.1016/j.annonc.2023.09.1747
7. GALAXY - #558MO：https://doi.org/10.1016/j.annonc.2023.09.1750
8. UNION - # LBA25：https://doi.org/10.1016/j.annonc.2023.10.017
9. CONVERT - # LBA26：https://doi.org/10.1016/j.annonc.2023.10.018
10. ASCOLT - # LBA29：https://doi.org/10.1016/j.annonc.2023.10.021
11. ACCENT/IDEA-553O：https://doi.org/10.1016/j.annonc.2023.09.1744
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