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【2023 ASH抢先看】Menin-KMT2A抑制剂对 KMT2A 或 NPM1 改变的急性白血病的首次人体 1 期研究

2023年11月07日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

一年一度的美国血液学会（ASH）年会是全球血液学领域规模最大、涵盖最全面的国际学术盛会之一。今年12月9~12日，第65届ASH即将在美国圣地亚哥（San Diego）举行。本届大会仍采用线上结合线下的形式召开，将汇集世界各地的血液病学专家，并将公布众多的临床及科研成果。在急性白血病领域，公布了一项Menin-KMT2A（MLL1）抑制剂 JNJ-75276617 对携带 KMT2A 或 NPM1 突变的复发/难治性急性白血病成人患者的首次人体 1 期研究。这项研究由美国MD 安德森癌症中心白血病系联合全球近30个中心共同完成。初步结果表明，JNJ-75276617 单药疗法在携带 KMT2A 或 NPM1 基因改变的 R/R 急性白血病中具有可接受的安全性、令人鼓舞的抗白血病活性以及与作用机制相符的新生物活性。

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研究背景

KMT2A又称 MLL1，占成人AML的 9~15%，占成人ALL的 10%。NPM1占成人AML的30%。KMT2A或NPM1发生改变的R/R急性白血病往往预后不良。临床前研究表明，menin-KMT2A 蛋白与蛋白之间的相互作用在维持 KMT2A 和 NPM1 改变的白血病细胞中具有相关性（Kuhn，2016 年）。JNJ-75276617 是支架蛋白 menin 和甲基转移酶 KMT2A 之间相互作用的强效选择性抑制剂，在 KMT2A 重组或 NPM1 突变的白血病细胞系和原发性白血病患者样本中具有体外和体内的临床前活性（Kwon 2022）。在此，研究者报告了 JNJ-75276617 在携带 KMT2A 改变（重排、扩增或部分串联重复）或 NPM1 突变的 R/R 急性白血病成人患者（pts）中的初步研究数据。

研究方法

75276617ALE1001（NCT04811560）是一项正在进行中的1期多中心、开放标签、剂量摸底研究。参与剂量递增的患者以 28 天为一个周期口服 JNJ-75276617。截至2023年4月8日，已探索了≥15mg的多个剂量水平，采用每日或每日两次（BID）给药计划。AE按CTCAE v5.0进行分级。缓解由研究者根据 ELN2017 进行评估。本研究报告了初步的安全性、疗效和 PD 数据，并重点回顾了较高剂量水平的3 pts组的疗效。

研究结果

共58例患者接受了JNJ-75276617治疗。中位年龄为63岁（范围：19~83岁）；56例患者（97%）患有R/R AML，2例患者（3%）患有R/R ALL。既往治疗线数的中位数为2线（范围：1~7），包括10例（17%）既往接受过异基因造血干细胞移植的患者。分别有33例（57%）和25例（43%）患者存在KMT2A或NPM1改变。

30例患者（52%）出现了1级治疗相关AE（TRAE）；最常见的是分化综合征（DS）（8例，占14%）。17例（29%）患者出现了3级毒性反应；2pts组出现的毒性反应包括中性粒细胞减少（6例[10%]）、贫血和血小板减少（各4例[7%]）、DS（3例[5%]）以及谷丙转氨酶（ALT）和谷草转氨酶（AST）升高（各2例[3%]）。5例（9%）患者出现了剂量限制性毒性反应（DLT），其中2例（3%）患者出现了DS，这是2pts组患者中报告的唯一一种DLT。

在有疾病评估数据的41例患者中，有26例（63%）患者的骨髓（BM）肿瘤负担有所减轻（图1）。其中，16 例（39%）患者的骨髓原始细胞数减少了 50%。在最高剂量水平(90 mg BID; n=8)的 3 例患者中，ORR为 50%（n=4），所有缓解者都保持持续缓解（图 2）。这些缓解者（2 例 NPM1-，2 例 KMT2A-改变）分别达到了 CR（1 例）、CRh（1 例）和 CRi（2 例）。在对剂量水平较高的3 pts组（45 mg BID；n=20）患者进行的复查中，ORR为40%（n=8），其中7例患者仍在接受治疗（图2）。这些缓解者（5 例 NPM1-，3 例 KMT2A-改变）达到 CR（3 例）、CRh（1 例）、CRi（3 例）和 PR（1 例）；首次缓解的中位时间（范围）为 1. 81 个月（1.0~3.3；n=8）；达到 CR、CRh 或 CRi 的时间为 1.77 个月（1.0~3.3；n=7）；达到 CR 的时间为 2.79 个月（1.8~2.9；n=3）。所有组别中共有 12 例缓解者，包括 1 例 MRD 阴性 CR。1例缓解者因异基因造血干细胞移植而中断治疗；但仍有 8 例缓解者继续接受治疗，其中包括 2 例处于第 9 周期的患者。

来自缓解者（n=12）配对样本中未分馏的 BM 和/或 PBMC 的初步 PD 数据显示了生物活性，表现为 menin-KMT2A 靶基因（MEIS1 -0.42 [-1.0~9.0]; HOXA9 -0.03 [-1.0~21.7]; FLT3 18.6 [-1.0~425] 的表达减少（与基线相比的平均折叠变化，以[治疗时-基线]/基线[范围]计算），以及诱导与分化相关的基因。 42 [-1.0~9.0]; HOXA9 -0.03 [-1.0~21.7]; FLT3 18.6 [-1.0~425]) 并诱导与分化相关的基因 (ITGAM 55.0 [-0.93~1467]; MNDA 5.9 [-1.0~83.5]) 。与基线相比，缓解者中KMT2A变异细胞或NPM1变异等位基因频率（VAF）的百分比有所降低，通过断裂FISH探针检测的KMT2A变异细胞从基线的59.2%降至治疗后的8.1%，使用髓系基因NGS面板检测的NPM1 VAF从基线的13.1%降至治疗后的2.8%。

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图1 JNJ-75276617治疗R/R 急性白血病骨髓原始细胞与基线的最佳百分比变化

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图2 JNJ-75276617单药治疗R/R 急性白血病的初步临床活性

研究结论

75276617ALE1001 的剂量升级正在进行中，RP2D 尚待确定。参加剂量扩增的患者将在确定的 RP2D 接受 JNJ-75276617。这项 FIH 1 期研究的初步结果表明，JNJ-75276617 单药疗法在携带 KMT2A 或 NPM1 基因改变的 R/R 急性白血病患者中具有可接受的安全性、令人鼓舞的抗白血病活性以及与作用机制相符的新生物活性。

参考文献

Elias Jabbour1, Emma Searle，et al. A First-in-Human Phase 1 Study of the Menin-KMT2A (MLL1) Inhibitor JNJ-75276617 in Adult Patients with Relapsed/Refractory Acute Leukemia Harboring KMT2A or NPM1 Alterations. ASH2023. Abs: 57

https://ash.confex.com/ash/2023/webprogram/Paper172422.html

责任编辑：Jenny
排版编辑：Jenny