晚期胃癌病人初诊时失去了根治性手术机会，传统的治疗方式以化疗为主，患者预后并不理想。近年来多项关于晚期胃癌免疫治疗的多中心随机对照Ⅲ期研究取得了令人振奋的结果，免疫检查点抑制剂（ICIs）在晚期胃癌一线治疗中展现出了较传统治疗更优的疗效，改写了晚期胃癌的治疗模式。在本届欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会中，多项关于晚期胃癌一线治疗相关内容发布，综合探讨了免疫治疗在晚期胃癌一线治疗的疗效、免疫治疗相关患者生活质量管理、新靶点新药物的临床前景等内容。对此，【肿瘤资讯】特别邀请中山大学肿瘤防治中心的王峰教授做客“GI有约”栏目，为大家解读相关研究进展，阐释胃癌免疫治疗的临床现状与未来探索方向。
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专家简历
中山大学肿瘤防治中心 院长助理/内科主任
MD Anderson肿瘤中心博士
教育部青年长江学者
中国抗癌协会青年理事会副理事长
中国抗癌协会肿瘤靶向治疗专业委员会青委副主任委员
广东省抗癌协会肿瘤靶向治疗专业委员会青委主任委员
广东省抗癌协会多原发和不明原发肿瘤专业委员会副主任委员
中国临床肿瘤学会理事
中国临床肿瘤学会青委会常委
主攻消化道肿瘤的内科治疗，主持国家自然科学基金国际（地区）合作与交流项目、面上项目在内的省部级基金8项，参与863计划、国家重点研发计划等重大项目研究。作为第一或通讯作者在“JAMA Oncology””Cell Research”“Annals of Oncology”“Cancer Cell”等杂志发表论文54篇，荣获国家科技进步奖二等奖、中华医学科技一等奖、教育部科技进步奖一等奖等省部级奖项。曾多次获邀在美国肿瘤研究协会年会、中国临床肿瘤学会年会等会议做口头报告。
免疫联合化疗之于HER2阴性晚期胃癌一线治疗已不可或缺
尽管不同研究之间在总生存期（OS）的结果上有差异，但总体而言，ICIs联合化疗在晚期胃癌一线治疗上优于单纯化疗。
王峰教授介绍到，免疫治疗在晚期胃癌一线治疗中的地位已非常确信，越来越多的循证医学证据持续夯实免疫联合化疗在晚期HER2阴性胃癌一线治疗中的临床应用。相较于单纯化疗，免疫联合化疗显著提升了治疗的客观缓解率（ORR）、无进展生存期（PFS）和OS。2023年ESMO Virtual Plenary会议上公布的KEYNOTE-859研究达到所有终点，帕博利珠单抗联合化疗一线用于HER2阴性晚期胃癌患者，显著改善了患者的OS、PFS和ORR等[1]。结果显示，在ITT人群中，相较于单纯化疗，帕博利珠单抗联合化疗显著延长患者的OS并降低22%的死亡风险（P＜0.0001），降低疾病进展或死亡风险达24%（P＜0.0001），且2年随访时两组OS率达到近10%的差异（28.2% vs 18.9%），进一步体现出免疫治疗长期生存的特点。
在今年ESMO年会中披露的Ⅲ期临床研究RATIONALE-305、GEMSTONE-303的结果更新再次夯实免疫联合化疗在HER2阴性胃癌中的一线治疗地位。RATIONALE-305中替雷利珠单抗联合化疗一线治疗HER2阴性胃癌较单纯化疗降低ITT人群死亡风险20%（HR=0.8, P=0.0011）；GEMSTONE-303中舒格利单抗联合化疗一线治疗PD-L1表达≥5%的HER2阴性人群较单纯化疗降低死亡风险25%（HR=0.75, P=0.0060）[2-3]。截至目前，ICIs联合化疗已成为HER2阴性晚期胃癌一线治疗的标准治疗方案，成功改写国际各大诊疗指南。
PD-L1表达开启胃癌精准IO时代，新型biomarker亟待探索
目前来看，HER2阴性晚期胃癌一线免疫治疗的5项Ⅲ期研究的亚组分析均表明PD-L1表达与免疫联合化疗的生存获益有明显的相关性。例如，2023年ASCO大会中KEYNOTE-859研究披露了PD-L1表达亚组最新数据，结果表明，PD-L1表达越高，患者生存获益的程度就越大。在PD-L1 CPS≥1的人群中，帕博利珠单抗联合化疗对比单纯化疗组的mOS分别13.0个月和11.4个月，降低死亡风险26%（HR=0.74, P＜0.0001），CPS≥10时则分别为15.7个月和11.8个月，降低死亡风险达35%（HR=0.65, P＜0.0001）[4]。此外，CHECKMATE 649[5]、ORIENT-16[6]、 RATIONALE-305[2]、GEMSTONE-303[3]研究也都以PD-L1表达≥5(%)的人群疗效指标作为研究终点，同样说明了PD-L1表达在胃癌免疫治疗中的预测作用。
在HER2阳性晚期胃癌中的表现亦如此。Janjigian教授在今年ESMO大会公布的KEYNOTE-811中，帕博利珠单抗联合曲妥珠单抗和化疗对PD-L1表达阳性（CPS≥1）患者的生存改善优于全人群，分别降低30%和28%的疾病进展风险（PFS HR分别为0.70和0.72）[7]。
王峰教授表示，PD-L1表达的预测价值是当下研究的热点。2022年发表于JAMA Oncology的一篇meta分析[8]，纳入了17项晚期胃食管癌（aEGC）免疫治疗的Ⅲ期临床研究，结果表明PD-L1表达是除微卫星不稳定（MSI）状态外最能预测aEGC免疫治疗疗效的biomarker, 但其中超过一半的患者都是腺癌。王峰教授团队[9]同期发表于JCO的文章则反映出低PD-L1表达食管鳞癌患者也能从免疫联合化疗中获益。此外，王峰教授团队2019年发表于Annals of Oncology的一项Ⅱ期临床研究[10]发现，PD-L1在PD-1单药后线治疗晚期胃癌中预测效能并不高，反而TMB的预测效能更高。但单药治疗和联合治疗是否相同，联合治疗的免疫激活效应是否有所不同，仍需探索。毋庸置疑，PD-L1是免疫治疗时代下重要的biomarker之一，但并非唯一。例如，王峰教授团队2019年发表于JAMA Oncology的文章[11]发现POLE/POLD1也可作为预测免疫治疗获益的泛瘤种的biomarker。
王峰教授指出，今年ESMO Pan-Asian Guidelines Adaptation（PAGA）指南对于晚期胃癌PD-L1阳性人群的免疫治疗也做出了推荐。但PD-L1阴性/低表达人群能否从一线“免+化”获益还存在争议，需要更多数据支撑。此外，除了MSI-H、PD-L1、POLE/POLD1之外，还有哪些生物标志物能够去预测免疫治疗疗效或免疫耐药，可能是未来的研究热点。最后，针对PD-L1阴性同时合并CLDN18.2阳性、针对FGFR2b过表达的人群的研究[12-13]值得持续关注。
拓宽生命的长度与广度，重视免疫治疗HRQoL管理
临床实践中，每种治疗方案都有其不良反应，多种治疗手段联合则可能带来不良反应的叠加，如何控制或减少联合治疗的不良反应值得我们重视。胃癌患者的治疗过程不仅应注重提高治疗疗效来延长生命长度，也需要提高患者生活质量以拓宽其生命广度。
随着免疫治疗成为晚期胃癌的基石方案，免疫治疗过程中的患者生活质量管理成为临床医生的重点关注。今年ESMO公布的KEYNOTE-859患者相关生活质量（HRQoL）分析[14]可能为临床医生带来一些启示。研究采用多个生活质量评估量表（EORTC QLQ-C30、EORTC QLQ-STO22和EQ-5D-5L）患者从基线到治疗18周的治疗期间HRQoL。研究发现，帕博利珠单抗联合化疗组患者生活质量评分、身体功能、角色功能、恶心/呕吐和食欲不振、疼痛等方面都表现相当或更优。帕博利珠单抗联合化疗在晚期HER2阴性胃癌一线治疗中的HRQoL表现与其安全性特征表现一致。整体上，免疫治疗联合方案不仅为患者带来了更好的生存延长，也为患者提供了更好的生活质量。从全程管理角度来讲，这为患者的后续治疗留下了极大的发挥空间，让患者尽可能地有身体条件去接受更佳的治疗方案，从而延长整个生命周期的长度与广度。
对此，王峰教授表示，多个胃癌临床研究均显示，在化疗基础上联合免疫治疗较不联合免疫的不良反应发生率相当，对患者的生活质量影响较小而且不良反应均可控，后续也非常期待多项Ⅲ期研究汇总分析来进一步证实免疫治疗的加入是否能带来生活质量的提升。
晚期胃癌全程管理优化：精准分层，探索更多新靶点、新药物
随着免疫治疗、靶向治疗等新型药物的出现，胃癌的全程管理已取得了初步成果，但仍有优化空间。临床医生应在保持乐观的同时谨慎做好药物选择，应充分考虑药物联合机制，基于患者耐受情况排兵布阵。
王峰教授指出，晚期胃癌患者在治疗之前首先要确认患者是否为MSI-H，免疫治疗在MSI-H人群的治疗中价值已非常凸显。对于非MSI-H人群再进行HER2分型，HER2阳性患者以KEYNOTE-811模式的抗HER2治疗为主，HER2阴性则采用免疫联合化疗的治疗。近年来针对CLDN18.2 阳性胃癌的研究是热点之一，例如，今年ESMO报道了Ⅲ期SPOTLIGHT和GLOW研究的更新分析，进一步验证了Zolbetuximab联合CAPOX/FOLFOX作为CLDN18.2阳性mGEJC/GC一线治疗的潜在新选择[15-17]。对此，王峰教授强调，目前针对CLDN18.2阳性胃癌采用CLDN18.2抗体治疗还是免疫治疗，答案还是未解，仍需要相关数据的分析或者更多的治疗研究更为细致地去探索。未来在胃癌领域，需要进一步厘清不同分子指导下的治疗优化，以及继续探索新的靶点，通过新的治疗方式进行联合治疗，可能会为患者带来更好的生存。
总结
无论HER2状态如何，免疫治疗重塑晚期胃癌治疗的格局，成为晚期胃癌一线治疗的基石方案。此外，我们已摸索出生物标志物指导下更精准的治疗，并越来越重视患者生活质量以及不良反应的控制来提高患者整个生命周期质量。但我们仍有很多工作要做。目前PD-L1表达在胃癌免疫治疗中的预测效能已被验证，但它并非是唯一的指标，仍然需要探索其它预测性能更优的biomarker来指导精准免疫治疗。我们还需继续探索新型靶点（CLDN18.2、FGFR2等）、新型药物和新的联合方案，基于医学科技的力量持续优化治疗方案，以患者为中心，为患者争取更好的生存延长和更具尊严的生活。
注：帕博利珠单抗尚未获批中国大陆HER2阳性及HER2阴性胃癌晚期一线适应症。
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审批编号：MI-PD1-5118-CN
过期日期：6/30/2024
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