2023年10月20日至24日，欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会于西班牙马德里盛大召开。本次盛会齐聚来自全球各地的肿瘤专家，分享各自领域内前沿进展。近年来，免疫治疗在胆道肿瘤（BTC）中的临床探索得到了越来越多关注，本次大会首次公布了免疫联合化疗的III期随机对照试验（RCT）中治疗乙肝病毒（HBV）感染晚期BTC患者的安全性数据，为免疫治疗在HBV相关BTC中的应用提供了重要循证医学依据。本次GI有约，我们有幸在马德里ESMO现场邀请到四川大学华西医院肝脏外科曾勇教授、连线浙江省肿瘤医院肝胆胰胃内科应杰儿教授，共同对该数据进行深入剖析，并分享HBV相关BTC的临床管理经验。
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专家简历
肝脏外科 教授、博士研究生导师
曾任四川大学华西医院 医疗副院长
中国抗癌协会胆道肿瘤专委会副主任委员
中国研究型医院学会转化医学分会副会长
中华医学会肝脏外科学组委员
四川省医师协会副会长
四川省医学会外科专委会主任委员
四川省医学会肝病学专委会名誉主委
四川省卫生健康首席专家
四川省学术技术带头人
四川省“天府名医”
英国皇家外科学院Fellow（FRCS）
中国抗癌协会肿瘤靶向治疗专委会，结直肠癌专委会，营养治疗专委会专委会委员
CSCO理事及胃癌，结直肠癌，肝癌，胆管癌专委会委员
中国医师协会外科医师分会 MDT专委会委员
浙江省抗癌协会青年理事会副理事长
浙江省抗癌协会肿瘤转移专业委员会侯任主任委员
浙江省医学会肿瘤营养与治疗学专委会副主任委员
浙江省医师协会肿瘤精准治疗专委会副主任委员
浙江省医师协会肿瘤MDT专委会副主任委员
浙江省抗癌协会肿瘤内科专委会常委
HBV感染与胆道恶性肿瘤（BTC）患病是否有什么相关性?
HBV感染与BTC发病关系密切，其具体机制目前仍在探索
曾勇教授：近年来，BTC的发病率在全球呈逐渐上升趋势，我国BTC的发病率相较欧美国家更高。由于其侵袭性强，易发生转移，很多患者初诊时已经处于中晚期，预后非常差，5年生存率不及5%[1]。我们今天探讨的HBV便是BTC发生过程中的一项风险因素。在2022年有META分析显示[2]：HBV感染可增加亚洲和高加索人群BTC发生风险，分别OR=2.29（95%CI 1.76-2.97)和1.80（95%CI 1.18-2.75)。在HBV感染个体中，尤其是ICC(肝内胆管癌)的发生风险会显著增加，OR=3.96（95%CI 3.05-5.15)。虽然BTC在消化系统肿瘤中是相对少见的，约占所有消化系统肿瘤的3%，但从肿瘤的全程管理上来说，我国是一个乙肝感染高发的国家，我们应该关注HBV-ICC/BTC患者的早筛与管理。
应杰儿教授：近两年来，BTC受到了更多关注。在全球角度，BTC并不是大瘤种，但中国是胆道肿瘤的高发地，发病率逐年上升，可达十万分之六以上。同时，越来越多研究者注意到HBV感染和BTC之间的相关性。BTC的发病有多种风险因素，包括胆结石、感染、胆囊息肉、慢性肝病、糖尿病、年龄等。
近些年来，HBV感染与BTC发病之间的关联逐渐被发现，但HBV感染导致ICC发生的具体机制尚未完全明确，有文献猜测HBV导致ICC可能存在三个途径：1、HBV直接感染远端胆管上皮细胞，导致细胞癌变。2、HBV感染导致肝细胞操作，产生慢性炎症，使远端胆管上皮细胞所处微环境发生改变，导致ICC发生。3、HBV诱导、刺激肝祖细胞分化导致HCC和ICC发生[3]。也有一些研究结果显示[4]，中性粒细胞浸润在HBV相关ICC中较HBV阴性患者中更为常见，这提示HBV相关ICC可能是通过炎症致癌机制来促进肿瘤的发生发展。未来我们还需要通过更多基础研究探索HBV导致BTC的机制。
既然HBV是BTC的风险因素，那HBV对于BTC患者的预后有影响么?
HBV与预后联系尚未明确，不同治疗模式发力探索期待改变实践
曾勇教授：如同前面所说，我国乙肝高发，乙肝又和ICC有非常密切的相关性，但目前HBV与BTC预后的相关性还存在一些争议。其中ICC在这方面的研究比较多，有回顾性分析显示[5]：HBV相关ICC与其他病因导致的ICC临床病理学特征有较大差异，HBV-ICC患者发病年龄较轻、男性发病率较高、AFP（甲胎蛋白）水平较高、CA19-9水平较低、肝硬化明显而导管周围浸润[6]和淋巴结转移率较低[5]，预后较好，有单中心纳入164例患者的研究[7]显示HBV阳性ICC患者术后1、3和5年OS率分别为42%、18%和15%，高于HBV阴性患者的24%、12%和0%(P=0.005)。但也有研究认为HBV感染与ICC的预后无相关性或呈负相关，有纳入97例ICC的研究[8]对比了三组患者的1、3、5年累积生存率，乙肝核心抗体和表面抗原均阳性组分别为: 27.3%、0%、0%；核心抗体阴性合并表面抗体阳性组分别为: 62.5%、30.0%、0%；而核心抗体和表面抗原均阴性组生存率最高，分别为：87.5%、66.7%、50.0%（P=0.000）。但总的来说，无论是ICC还是其他类型的BTC，我们都需要关注它的临床病理学特点，选择适当的药物，给予规范的诊疗，以改善HBV相关BTC患者的预后。
应杰儿教授：HBV感染与BTC患者预后之间的关联我们都非常关心，这关系到是否可以将HBV感染相关的BTC患者视为一个独立群体，给予特殊性预后判断及治疗指引，但目前这方面的研究并不成熟。韩国的一项临床研究显示HBV感染可能导致患者接受吉西他滨+顺铂的生存结局较差，但这仅是回顾性的小样本研究，对于临床参考意义并不大[6]。如今，除了化疗之外，靶向治疗、免疫治疗等创新治疗手段在BTC中开展了多项临床研究。创新治疗方案的疗效与HBV感染之间是否存在相关性，还需要更多探索。既往在TOPAZ-1研究中，PD-L1单抗联合吉西他滨+顺铂治疗不可切除局晚期或复发转移性BTC患者，存在肝炎病毒感染患者的mOS对比安慰剂为12.5m VS 11.5m；无肝炎病毒感染的患者同样显示出改善，mOS分别为13.2m VS 10.7m，并未观察到明显的差异[9]，所以，HBV相关BTC受创新药物的影响，在未来还需要开展更多探索才能回答。
现阶段BTC已进入免疫治疗时代，那接受免疫治疗的HBV相关BTC的安全性如何?
KEYNOTE-966聚焦HBV感染患者，帕博利珠单抗联合化疗未影响HBV临床治愈
曾勇教授：非常高兴今天在2023西班牙ESMO现场，今天ESMO公布了聚焦于HBV感染BTC患者安全性的KEYNOTE-966报告数据[10]。研究中帕博利珠单抗联合化疗组与单纯化疗组各自有30.8%的患者存在基线HBV感染，包括：1、乙肝临床治愈患者（也就是说他们表面抗原（HBsAg）阴性、乙肝核心抗体（抗HBc）阳性和HBV DNA<20 IU/mL）；2、3%左右的慢性HBV感染患者，但这类患者基本在研究期间都在接受抗病毒治疗。在这些患者中，联合组与单纯化疗组分别都只有个位数（少于5人）的患者出现HBV再激活且无HBV肝炎发生。由此可以给到我们一些提示：在临床治愈或抗病毒治疗控制住的慢性HBV患者中使用免疫治疗，HBV再激活的发生率较低且可能不会有HBV相关肝炎发生。也提示我们临床工作者要重视此类患者的抗病毒治疗，并做好密切监测。
应杰儿教授：免疫治疗对于HBV感染者会带来哪些影响？在临床管理中有哪些需要关注的方向？这是非常重要的问题。考虑到HBV感染的BTC患者较少，既往更多研究专注于HBV感染相关的肝细胞癌（HCC）。有研究指出，接受抗PD-1/PD-L1治疗的HBV相关肝癌患者有HBV再激活风险，即使对于低HBV DNA患者，同样具有HBV再激活风险，特别是未接受抗病毒治疗的患者，更容易出现HBV的再激活。
一项回顾性研究纳入了114例HBsAg阳性HBV DNA阴性并接受抗PD-1/PD-L1治疗的肿瘤患者，其中85例患者接受了预防性抗病毒治疗，结果在6例发生HBV再激活的患者中，5例都是未接受抗病毒治疗的患者。进一步分析也显示，未抗病毒治疗是HBV再激活的唯一显著危险因素（OR 17.50，95%CI 1.95-157.07；P=0.004）[11]。我们目前在临床实践中，对于BTC患者在入院后都会进行表面抗原、表面抗体及核心抗体的检测。对于表面抗原或核心抗体阳性患者，进一步检测HBV DNA，如果HBV表面抗原阳性，那么无论HBV DNA水平如何都需接受抗病毒治疗。如果表面抗原阴性但核心抗体阳性，那么是否需要进行抗病毒治疗需取决于HBV DNA水平。如果皆为阴性，也要保持密切观察。在BTC的治疗全程中，HBV的管理都非常重要。
最后，请两位专家谈谈应该如何做好HBV感染相关BTC的临床管理？
MDT模式逐渐在BTC诊疗中扮演更重要角色，期待创新治疗模式以更多探索改写实践指南
曾勇教授：前面我们探讨了HBV导致的ICC和BTC的诊疗和预后，从外科角度来说，肿瘤的规范化治疗原则是相同的，但由于ICC的特殊性，可通过Glisson鞘、淋巴管向肝内外播散转移，所以手术也有独到的一面。有文献报道[12]：R1切除的ICC患者相对于R0切除，无复发生存率和总体生存率均较差。而且ICC肿瘤边界不清楚等，患者预后相对较差，从外科的角度更应该重视切缘的阴性及规范化的淋巴结清扫。此外，对于ICC还有其他的BTC患者，除了要加强相关研究的开展，也要加强团队MDT建设，特别是随着系统治疗发展，我们开始关注BTC患者的精准治疗、新辅助治疗、辅助治疗和转化治疗，可能不同病因、不同类型BTC对不同的药物有不同的反应。这就需要多学科结合患者的一般情况，经MDT讨论后制定个体化方案，以期达到更好的疗效。
应杰儿教授：HBV相关BTC的管理分为两部分，分别是抗肿瘤治疗管理与抗病毒治疗管理。在抗病毒治疗角度，考虑到BTC是一种预后较差的恶性肿瘤，我国HBV感染比例较高，因此，为了最大化保障患者的生存获益，更加要求我们以临床指南、共识为依据，进行规范化的抗病毒治疗。针对HBV感染的患者，可参考《慢性乙型肝炎防治指南(2022年版)》、《乙型肝炎病毒相关肝细胞癌抗病毒治疗中国专家共识(2023年版)》等权威指南指导临床管理，采取核苷酸类似物（Nas）一线抗病毒药如恩替卡韦（ETV）、富马酸替诺福韦酯（TDF）、富马酸丙酚替诺福韦（TAF）等进行抗病毒治疗[13,14]。
针对抗肿瘤治疗，近两年来发展较快，在化疗基础上联合免疫治疗已经可为患者带来明确获益，TOPAZ-1及KEYNOTE-966亮相的三期研究也提供了治疗模式参考，在各大指南中化疗联合免疫已经逐渐成为标准治疗方案。
此外，越来越多靶向治疗药物，如针对FGFR2融合重排、IDH1突变、HER2过表达，都已经逐渐进入临床实践。
总结起来，对于HBV阳性的BTC患者，我们不仅需要采取抗肿瘤治疗，也要注重HBV抗病毒感染治疗。期待未来开展更多BTC的临床研究，拓展创新治疗手段的更多应用，为患者带来更多获益。
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[13] 乙型肝炎病毒相关肝细胞癌抗病毒治疗中国专家共识（2023年版）
[14] 慢性乙型肝炎防治指南(2022年版)
审批编号：MI-LEN-0401-CN
过期日期：10/27/2024
适应症声明：帕博利珠单抗在中国大陆尚未获批胆道恶性肿瘤适应症。
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