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【阔然开朗】瑞戈非尼联合纳武利尤单抗和化疗治疗晚期食管癌、胃癌或胃-食管癌患者的单臂、Ⅱ期临床研究

2023年10月24日

来源：肿瘤资讯

胃食管癌(食管、胃和胃-食管交界处)每年死亡130万人，是全球癌症相关死亡的第二大原因，其发病率在年轻患者中呈上升趋势^[1,2]。瑞戈非尼作为多靶点酪氨酸激酶抑制剂的一种，可抑制免疫抑制肿瘤相关巨噬细胞和调节性T细胞所必需的途径，从而导致免疫细胞浸润增加^[3,4]。之前的一项Ⅱ期研究显示，瑞戈非尼联合FOLFOX作为食道胃癌一线治疗时不足以改善患者预后^[5]。本试验旨在确定瑞戈非尼是否可以安全地与纳武利尤单抗和FOLFOX联合使用，以及这种联合治疗是否可以充分增强抗肿瘤免疫反应，以保证未来的随机研究。

研究方法

研究设计

本研究是一项单臂Ⅱ期临床试验，共纳入48例患者，经评估后发现9例患者因不符合条件被排除。4例患者接受至少一剂瑞戈非尼加纳武利尤单抗联合化疗治疗，但因无法确认主要终点而剔除（仍保留安全性分析数据）。35例未接受治疗的HER2阴性转移性食管胃腺癌成年患者作为本次方案人群（表1）。

本研究主要终点是6个月无进展生存期（定义为6个月存活和无进展患者的比例）。次要终点是安全性、客观缓解率（CR+PR的患者比例）、中位PFS和12个月无进展生存期等。研究组认为，35例患者中至少有24例在6个月时无进展，则该方案被认为值得进一步研究。

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表1 试验资料

患者特征

35例患者中位年龄为57岁（IQR 52-66），女性9例（26%），男性26例（74%），白人28例（80%），亚洲人7例（20%）。食管癌患者11例，胃-食管癌患者8例，胃癌患者16例（表2）。

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表2 患者特征

研究结果

生存率分析提示瑞戈非尼加纳武利尤单抗联合FOLFOX方案治疗预后更好

截至数据截止（2023年3月3日），存活患者（n=27）的中位随访时间为18.1个月（IQR 12.7 - 20.4）。在随访6个月时，35例患者中有25例（71% [95% CI 54-85]）呈现疾病无进展，该研究符合主要终点（根据统计设计的二元终点）的判定规则。截至数据截止，35例患者中位无进展生存期为13.0个月（95% CI为7.6至未达到）。其中6个月的中位PFS为 71% （95% CI为58-88）12个月的中位PFS为51% （37-71；图1A）。中位总生存期未达到，6个月和12个月的总生存率分别为97% （95% CI 92-100）和85%（74-98）（图1B）。

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图1 方案人群生存率

此外，35例患者中有6例（17%）病情稳定为最佳反应；22例（76%）患者呈现客观缓解（其中3例[10%]为CR患者，19例[66%]为PR患者）；6例（21%）呈现疾病稳定；1例（3%）疾病进展为最佳缓解（图2A）。在完全缓解或部分缓解为最佳缓解的患者（n=22）中，事后分析显示，中位缓解持续时间为17.0个月（95% CI为5.7 -未达到），中位缓解时间为2.1个月（95% CI为1.78 - 3.71；图2B）。

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图2 方案人群肿瘤负荷变化

安全性分析提示瑞戈非尼加纳武利尤单抗联合FOLFOX方案治疗总体可控

在安全人群中，35例患者中有9例（26%）出现疾病进展，1例（3%）患者死亡，死亡与治疗无关。所有级别中最常见的不良事件是疲劳（39例中有36例[92%]）。最常见的3级或4级不良事件是中性粒细胞计数减少（18例[46%]）、高血压（6例[15%]）、皮肤干燥、瘙痒或皮疹（5例[13%]）和贫血（4例[10%]）。10例（26%）患者发生了严重的治疗相关不良事件，包括急性肾损伤（3例[8%]）、肝毒性（2例[5%]）、败血症（2例[5%]）、皮肤干燥、瘙痒或皮疹（1例[3%]）、恶心（1例[3%]）和胃穿孔（1例[3%]）。没有与治疗相关的死亡（表3）。

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表3 方案人群中的不良事件

小结

在这项单组Ⅱ期研究中，未经治疗的晚期HER2阴性食管、胃或胃食管癌患者接受瑞戈非尼和纳武利尤单抗联合FOLFOX化疗治疗，研究达到了主要终点，35例患者中有25例（71%）在6个月时无进展。中位无进展生存期为13.0个月，12个月无进展生存期为51%，12个月总生存期为85%，也高于先前报道的化疗加现有一线标准纳武利尤单抗的中位无进展生存期（7.7个月），12个月无进展生存期为33%，12个月总生存期为55% ^[6,7]。综上，瑞戈非尼加纳武利尤单抗联合化疗是安全的，并且在晚期胃食管癌患者中显示出有希望的抗肿瘤活性。

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参考文献

[1] Siegel RL, Miller KD, Fuchs HE, Jemal A. Cancer statistics, 2022.CA Cancer J Clin 2022; 72: 7–33.
[2] Sun JM, Shen L, Shah MA, et al Pembrolizumab plus chemotherapy versus chemotherapy alone for first-line treatment of advanced oesophageal cancer （KEYNOTE-590）: a randomised, placebo-controlled, phase 3 study. Lancet 2021; 398: 759–71.
[3] Liu J, Tao H, Yuan T, et al Immunomodulatory effects of regorafenib: enhancing the efficacy of anti-PD-1/PD-L1 therapy.Front Immunol 2022; 13: 992611.
[4] Ou DL, Chen CW, Hsu CL, et al Regorafenib enhances antitumor immunity via inhibition of p38 kinase/Creb1/Klf4 axis in tumorassociated macrophages. J Immunother Cancer 2021; 9: e001657
[5] Moy RH, Dos Santos Fernandes G, Jonsson P, et al Regorafenib in combination with first-line chemotherapy for metastatic esophagogastric cancer. Oncologist 2020; 25: e68–74.
[6] Janjigian YY, Shitara K, Moehler M, et al First-line nivolumab plus chemotherapy versus chemotherapy alone for advanced gastric, gastro-oesophageal junction, and oesophageal adenocarcinoma （CheckMate 649）: a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet 2021; 398: 27–40
[7] Shitara K, Ajani JA, Moehler M, et al Nivolumab plus chemotherapy or ipilimumab in gastro-oesophageal cancer. Nature 2022; 603: 942–48.

责任编辑：袁僡
排版编辑：xiaodong

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