本期为大家分享复旦大学附属华山医院梁丽萍主治医师带来的肿瘤电场治疗病例分享。
病例概况
本次分享带来一例新诊断胶质母细胞瘤（IDH野生型）病例。患者女，37岁，接受手术+同步放化疗联合肿瘤电场治疗（TTFields）+TMZ治疗方案。TTFields设备佩戴时间达24月余，未发生严重头皮不良反应，期间KPS达90分。
患者基本情况
患者女，37岁
主诉：突发右眼视力下降
头颅MRI：左顶枕占位，胶质瘤可能大
查体：右眼视力下降，左眼视力正常，余未见阳性体征
既往史：无特殊
诊断：左顶枕占位
诊治经过
2020.06.18：行全麻下神经导航下左枕丘脑肿瘤切除术，术中见肿瘤质地软脆，血供丰富，血供主要来自大脑后动脉分支，边界不清，瘤内有新鲜血块存在，术中冰冻提示：左枕恶性梭形细胞肿瘤，考虑胶质瘤2级或以上。完整切除肿瘤并扩大切除部分水肿带，并以流体明胶贴敷术野残腔。病理结果提示为胶质母细胞瘤
2020.07.27-2020.09.08：同步放化疗联合TTFields治疗
2020.10.08-2021.04.07：替莫唑胺5/28方案辅助化疗+TTFields治疗2021.05.06-10.08：疑似进展，更改化疗方案，顺铂+替莫唑胺5/28方案辅助化疗6疗程+TTFields治疗，疗效评估SD
2021.11.06至今：替莫唑胺5/28方案辅助化疗+TTFields治疗
2022.2.26复查双侧额顶胼胝体区新发强化病灶，维持目前方案治疗，加强随访复查
放疗靶区：
病理检测及分子基因检测结果
镜下所见：瘤细胞密集分布，核卵圆形，细胞突起丰富，核分裂像多件，伴血管内皮明显增生及假栅栏状坏死
组织病理：胶质母细胞瘤（WHO 4级），IDH1阴性
免疫组化结果：GFAP(+)，olig2(+)，P53(+)，ATRX(+)，IDH1(-)，H3K27ME3(-/+)，H3K27M(-)，Ki 67(15%+)，CIC(+)，FuBP1(+)，BRAF V600E(-)，CD34(血管+)
基因检测：MGMT启动子未甲基化；1p/19q完整；IDH1 R132/IDH2 R172无突变；TERT C228T/C250T无突变；BRAF V600E无突变；H3F3A K27M无突变；HIST1H3B K28M无突变
影像学资料
2020.06.17导航MRI提示左侧顶枕部不规则强化病灶。
2020.07.02（放疗前）MRI：肿瘤切除完整
2020.09.30（放疗后1个月）MRI：疗效SD。
2020.01.04（放疗后4个月）MRI：疗效SD。
2021.02.03（放疗后5个月）MRI：异常强化信号疑似较前增大。
2021.02.10 MRS：未提示肿瘤复发。
2021.02.19 FET-PET：考虑治疗后改变混杂部分有活性肿瘤组织。
2021.04.19（放疗后7个月）MRI：强化灶疑似继续进展。
2021.07.02（调整化疗方案后2个月）MRI：疗效SD。
影像时间轴：
佩戴TTFields情况
2020.07.27-2020.09.08：同步放化疗+TTFields治疗，放疗时摘下贴片
后续行TMZ+TTFields维持治疗，至今仍在配戴
治疗依从性：治疗依从性非常好，平均在90%以上
备注：目前患者状态平稳，沟通自如，但是记忆力稍差
2021年4月18日下载数据，使用依从性93%：
2021年6月13日数据下载，使用依从性94%：
2021/8/10下载数据，使用依从性94%：
2021/10/7下载数据，使用依从性91%：
2021/11/18下载数据，使用依从性91%：
2022/3/1下载数据，使用依从性91%：
2022/4/1下载数据，使用依从性91%：
2022/5/1下载数据，使用依从性92%：
2022/6/25下载数据，使用依从性92%：
2022/7/27下载数据，使用依从性91%：
结论
患者女，37岁，病理检测结果显示为胶质母细胞瘤（IDH野生型）
采用手术+同步放化疗+TTFields+TMZ（+顺铂6疗程）治疗方案，效果良好
TTFields治疗时间达24月余，患者KPS评分90分，影像结果显示20个月出现新发病灶，考虑进展，但是进展缓慢
患者配戴TTFields设备的依从性高，耐受性良好，无严重头皮反应
同步放化疗联合TTField治疗对新诊断胶质母细胞瘤患者初步疗效尚可，并未增加皮肤不良事件的发生
专家精彩点评
这是一例左枕原发性胶质母细胞瘤患者，MGMT启动子非甲基化提示对烷化类化疗药不很敏感。患者术后接受了较积极治疗，即在同步放化疗期间联合同步电场治疗的策略。目前生存期近26个月，疗效不错。回顾该患者治疗经历，有不少值得我们探讨之处。比如放疗后3个月磁共振显示术区周围出现增强病灶，是复发还是假性进展？我们经过慎重考虑后，给予患者激素治疗+继续化疗+电场治疗+密切随访，2个月后复查磁共振显示病灶明显缩小，提示当初的强化病灶可能是假性进展，这不仅提醒我们在同期放化疗结束后3个月左右不要轻易诊断肿瘤进展，同时也告诉我们，在同期放化疗基础之上再联合肿瘤电场治疗，可能会增加假性进展的发生率。基础研究也显示肿瘤电场治疗可能会增加细胞膜的通透性，增加假性进展的发生率。这些都值得我们今后进一步研究。患者在2021年4月复查磁共振提示肿瘤进展可能大时，我们采用了顺铂+替莫唑胺+电场治疗的联合化疗策略，这是基于我们华山医院放疗中心团队多年来临床试验的结果。我们前瞻性的临床对照研究显示顺铂+替莫唑胺的联合化疗策略对于MGMT启动子未甲基化的难治性GBM可能有一定疗效。该患者接受该联合方案后，病灶逐步缩小。当术后20个月MRI显示患者出现新发强化病灶时，考虑到病灶范围曾经接受过放疗，我们依然采用了化疗+电场治疗+密切随访的策略，经半年随访，强化病灶增大非常缓慢，所以经过讨论，也不能完全排除治疗后改变的可能性。目前患者状态平稳，生活自理，治疗不良反应少。
回顾此病例，该患者疗效较好，得益于（一）全程规范化管理，包括最大限度的手术安全切除、规范的术后辅助放化疗。（二）同步电场治疗和辅助电场治疗也起了很大作用。在电场治疗实施阶段，患者依从性好，每天佩戴时间超过18小时，目前认为每天电场治疗时间与疗效相关。（三）对于新发强化病灶，或者原有强化病灶增大，在诊断上要谨慎小心，在治疗上要具体情况具体分析，积极稳妥，但不冒进。
TTFields自2018年已经成为国内外胶母患者的一线治疗手段，华山医院神经外科秦智勇教授开展的“肿瘤电场治疗用于中国人群中高级别胶质瘤的真实世界回顾性分析”显示肿瘤电场治疗安全性良好，目前疗效显示与EF-14研究的试验组相仿。华山医院放疗中心的汪洋教授团队开展的“放疗联合替莫唑胺与肿瘤电场治疗用于中国新诊断胶质母细胞瘤患者的一项回顾性研究”也显示，早期应用电场治疗，即在同步放化疗期间使用肿瘤电场治疗，安全性良好，疗效可能优于EF-14研究的试验组。EF-14的再研究提示，预后更差的TERT启动子突变的新诊断胶质母细胞瘤患者可能会从肿瘤电场治疗中获益。
本例为一例典型幕上大脑半球原发性胶质母细胞瘤病例的个体化诊疗过程，既遵循了国内外胶质瘤诊疗指南，增加了最新国际临床试验治疗方法，根据病情变化不断有主诊医生的个人经验治疗，整体疗效较为满意，值得总结。
1.手术是胶质瘤治疗的最重要的手段之一，手术切除多少与预后显著相关。该例患者肿瘤位于左顶枕，强化病灶不大，周围有水肿区，在全麻神经导航下不仅完整切除增强肿瘤，并扩大切除部分水肿带，属于扩大切除。文献报道胶质母细胞瘤扩大切除水肿区53%或以上，可以显著增加患者总生存期。
2.该例患者术后及时进行替莫唑胺化疗放疗加肿瘤电场治疗（TTFields）同步治疗，既符合指南要求，同时吸收了国内外将TTFields提前到放化疗同步阶段的最新临床试验结果，有利于放疗和TTFields增强疗效，同时并没有明显增加皮肤不良反应的副作用。根据国外多家小样本报告及国内华山医院汪洋教授团队报道，TTFields提前到放化疗同步阶段，安全可行，是否增加OS，还有待于EF-33临床试验结果。从这一例患者的疗效看，目前生存期近26个月，较预期及文献报告的理想。
3.手术及放化疗及TTFields治疗过程中出现的术野周边及远处增强病灶，是否是肿瘤复发，一直是胶质瘤诊疗中没有完全解决的难题，直接影响下一步治疗决策，需要MDT团队集体智慧和现阶段多模态MRI检查、氨基酸PET-CT扫描等鉴别，必要时可以多点穿刺活检明确病理。该例放疗后3个月磁共振术区周围出现强化，但没有临床症状，团队在综合核磁共振表现、肿瘤分子特征后，判断为治疗后改变，给予激素脱水治疗，同时继续化疗，2个月后复查磁共振病灶缩小，证实当初判断及治疗决策正确。
4.术后一年左右，术区周围强化病灶略有增大，考虑进展可能，团队更改化疗方案，采用顺铂联合替莫唑胺辅助化疗的方案，同时继续应用TTFields，六个疗程后复查磁共振显示病灶缩小。术后20个月核磁共振显示远处新发强化病灶，考虑进展可能大，但仍继续TTFields治疗，随访7个月，强化病灶增大非常缓慢，是否为肿瘤复发还需继续随访。目前患者生活自理。
5.患者分子指标MGMT启动子非甲基化提示对烷化类化疗药不很敏感，此类患者预后相对较差。但该例患者术后采取放化疗同步加TTFields同步治疗，即使出现了增强病灶疑似复发，继续坚持TTFields治疗及化疗，至今生存期26个月，病灶仍稳定，明显高于EF-14试验中MGMT非甲基化患者中位OS仅16.9个月。
6.本例疗效较好，与下列因素有关：手术扩大切除，放化疗同步加TTFields同步治疗，出现增强病灶后，根据出现时间及核磁共振表现，采取对症治疗及个体化化疗改变，继续坚持TTFields治疗不中断，随访和治疗依从性高。
专家简介
主任医师，医学博士
复旦大学附属华山医院放疗中心副主任
复旦大学附属华山医院射波刀中心主任医师
中国医师协会胶质瘤放疗专委会副主委
中国抗癌协会小儿神经肿瘤专委会副主委
中国研究型医院学会放射肿瘤学专委会神经肿瘤学组副组长
北京医学基金会脑转移瘤专委会副主委
中国抗癌协会神经肿瘤专委会常委
国家肿瘤微创治疗产业技术创新战略联盟立体定向放疗专委会常委
上海市抗癌协会神经肿瘤专委会常委
上海市抗癌协会脑转移瘤专委会常委
上海市社会医疗机构肿瘤学分会副会长
上海市医学会放疗专委会委员
复旦大学附属华山医院神经外科副主任
华山医院胶质瘤诊疗外科中心副主任
中国医师协会胶质瘤专业委员会副主委
老年胶质瘤委员会主任委员
中国胶质瘤协作组副组长
CSCO神经肿瘤专业委员会副主任委员
中国抗癌协会上海神经肿瘤专委会常委
中国抗癌协会胶质瘤委员会委员
中华医学会结核性脑膜炎专业委员会常委
上海医师协会神经外科分会委员
复旦大学肿瘤学博士
复旦大学附属华山医院放射治疗中心主治医师
上海市抗癌协会放疗分会青年委员
华人肿瘤放射治疗协作组第一届放射免疫工作委员会上海市分会委员
擅长各种肿瘤的放射治疗，尤其神经系统肿瘤的放射治疗及综合治疗
本资料的目的在于提供医学研究领域的前沿进展，非广告用途。本资料中涉及的信息仅供医学专业人士参考，本资料不就研究进展或治疗方案做任何担保，请基于医学专业知识作出独立判断。
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