前沿视角高分作品
同济大学附属上海市第十人民医院 泌尿外科
中国生物医学工程学会肿瘤靶向治疗分会委员
欧美同学会中国留学人员医师协会转化医学分会青年委员
中国微循环学会转化医学分会委员
上海市中西医结合学会智慧医疗与人工智能专业委员会青年委员
美国癌症研究协会会员(AACR)
《临床与病理杂志》、《中国普通外科杂志》、《转化医学电子杂志》青年编委
Translational Andrology and Urology编委(IF 2.479)
Journal of Science and Applications: Biomedicine编
Journal of Clinical Urology and Nephrology编委
Cancer Translational Medicine编委
泌尿系肿瘤类器官，患者精准医疗的化身：过去、现在和未来
泌尿系肿瘤发病率和死亡率每年都在增加。近几十年来，二维细胞培养和动物模型已被广泛用于研究泌尿系统肿瘤的发生发展和分子机制的探索。然而，它们存在不能反映肿瘤异质性的全貌，并且存在耗时和浪费人力物力资源。近几年出现的肿瘤类器官的三维培养模型有可能克服传统模型的缺点。类器官可以概括原始肿瘤的组织病理学和分子多样性，并通过模拟肿瘤微环境来反映肿瘤与周围细胞或基质之间的相互作用，如尿液类器官的成功建立，可能是一种新颖的非侵入性液体活检方法，为临床精准诊疗提供了新的思路。然而，目前的类器官研究遇到了一些瓶颈，如缺乏标准的培养过程，需要优化培养基和无法完全模拟体内免疫系统。尽管如此，细胞共培养和芯片上的类器官对解决这些问题仍具有巨大的潜力[1]。
随着测序技术的进步和对肿瘤潜在分子机制的研究，已经阐明了不同的肿瘤或亚型有不同的基因改变。例如，肌肉浸润性膀胱癌的管腔乳头状（LumP）型主要表达FGFR3和KDM6A突变，而基底/鳞状（Ba/Sq）型主要表达TP53和RB1突变[2]。类器官作为一种新的3D模型，维持了亲本肿瘤的异质性，并模拟了体内的真实环境，这突出了它们在识别治疗靶点和验证药物反应方面的潜力[3]。类器官的主要来源是细胞系、成体干细胞和诱导多能干细胞；然而，新出现的证据表明，肾脏中的类器官也可以从尿液中产生。这一突破使非侵入性获取患者来源的类器官（PDOs）成为可能，并有助于开发新的治疗方法[4]。目前还迫切需要创新的工程方法来生产、控制和分析类器官及其微环境。此外，类器官和微流体结合生产的类器官芯片技术可能是解决这些问题的有效手段。随着单细胞测序技术的发展和普及，研究者可以在单细胞分辨率下分析类器官的遗传信息，这有助于进一步了解类器官的应用[5,6]。
一、类器官培养系统
2009年佐藤等人发现，单个肠道干细胞可以产生生理上皮结构，不断扩张和重组。肠干细胞具有G蛋白偶联受体5（Lgr5）阳性和富亮氨酸重复序列，与正常的肠道组织非常相似，因此被称为“类器官”[7]。他们将干细胞嵌入含有r-反应蛋白1、Noggin和表皮生长因子（EGF）的基质凝胶中。R-spondin1通过与Lgr5结合，激活WNT信号通路，这是隐窝增殖所必需的；Noggin抑制骨形态发生蛋白（BMP）信号通路并增加隐窝数量；EGF是隐窝生长所必需的生长因子。从那时起，这三个因子就被广泛地应用于类器官培养中[8]。随后证明，rho相关蛋白激酶（Rock）抑制剂Y-27632和成纤维细胞喂养层的结合支持了各种原代人类上皮细胞的无限生长。因此，来自正常细胞或癌细胞的类器官可以在体外永久增殖，而不需要转染外源性病毒或细胞基因。这些研究为泌尿系统肿瘤类器官介质的建立奠定了坚实的基础。
二、泌尿系肿瘤中类器官的发展
泌尿系统癌中类器官的发展主要集中在前列腺癌、膀胱癌和肾癌中。目前，建立类器官主要是来自肿瘤活检或手术获得的细胞系和成体干细胞。基于尿液中类器官的发展，尿液干细胞（USCs）来源的类器官是否能完全保留原发肿瘤的特征并能稳定培养尚未确定。本研究的重点有可能极大地促进精准医疗和个体化治疗的发展。
图1. 上图描述了泌尿系统肿瘤类器官发展历程
2.1 前列腺癌
在过去的一个世纪里，只有7种前列腺癌细胞系被建立起来，其中6种来自转移性前列腺癌患者的活检样本，1种来自循环肿瘤细胞（CTC）[9]。虽然细胞系易于培养，但它们不能反映前列腺癌中常见的复发性遗传病变，如TMPRSS2-ERG和CHD1缺失、SPOP和FOXA1突变。2014年，Gao等人首先利用现有可用的细胞系开发了7种转移性前列腺癌类器官（PCOs），并证明PCOs可以复制前列腺癌中常见的特征拷贝数和突变谱，包括PTEN和CHD1、SPOP和FOXA1突变的缺失[10]。2016年，Jarno等人首次培养了来自人转移性前列腺癌活检的类器官，他们的培养方案允许管腔和基底前列腺上皮谱系的生长和晚期前列腺癌的生长。使用该方案建立的类器官可用于研究前列腺癌的许多不同方面，包括内稳态、肿瘤发生和药物发现[11]。2018年，Park等人通过慢病毒转染癌基因，从良性前列腺上皮细胞中生成神经内分泌前列腺癌（NEPC）类器官，为了解前列腺癌进展的驱动因素提供了重要的见解[12]。
2.2 膀胱癌
患者源性膀胱癌类器官（BCOs）有望成为一种阐明膀胱癌发生发展和药物反应机制的新模型。贾斯汀等人使用膀胱镜收集肿瘤标本，并将其酶消化成单细胞和细胞簇，然后在器官促进嵌入细胞培养条件下培养。建立了4个类器官株系，并利用MSK-imfant对肿瘤标本和类器官进行测序。形成的类器官表现出与原始肿瘤样本高度一致的突变。在已测序的4个类器官株系中，有3个已成功解冻并进一步繁殖[13]。培养BCOs需要将来自细胞系或肿瘤标本的细胞悬液放置在含有生长因子和细胞基质的培养基中。高弘等人发现，在培养基中加入其调节素和CHIR99021，促进了BCOs的生长。该调节蛋白是人类表皮生长因子受体（HER）3和HER4的配体；一种转导有丝分裂信号的酪氨酸激酶受体。同时，CHIR99021通过抑制GSK3和随后的β-连环蛋白的磷酸化和降解来激活Wnt通路。乳头状BCOs的成功率高达80%，而非乳头状BCOs的成功率低于30%，这可能是源于肿瘤的异质性[14]。
2.3 肾癌
2015年，天弘等人在基于透明质酸水凝胶的3D培养系统中培养肾透明细胞癌（ccRCC）骨转移瘤来源的786-O细胞系，其中它们呈球形增殖并具有长期存活率。与2D细胞系相比，786-O衍生的类器官表达ccRCC特征基因CXCR4和选择性粘附分子，血管生成因子和相关溶骨因子骨转移，但表现出较低的增殖率，表明大多数类器官可以更好地模拟在体内肿瘤的真实情况[15]。2020年，Joon等人基于先前关于肾小管类器官的研究方案，使用来自晚期ccRCC患者的样本创建了一种类器官培养方法。这些类器官具有与ccRCC相似的组织学特征和细胞聚集模式。此外，它们还很好地保存了ccRCC的形态学特征，包括富含脂质、透明的细胞质和多样的集落形成。因此，这些类器官在保存原发癌的生物标志物表达方面优于细胞系培养[16]。由于该ccRCC类器官模型保留了原癌的形态学、组织学和生物学特征，为肾癌精准诊疗研究奠定了良好基础。
三、在泌尿系统肿瘤中的应用
3.1 药物筛选和肾毒性
在去势耐药前列腺癌（CRPC）中，新一代的雄激素剥夺疗法（ADT），如阿比龙和恩扎鲁胺，已经在临床治疗中取得了巨大的成功。AR扩增、PIK3R1突变和PTEN缺失的CRPC类器官对苯扎鲁胺具有高敏感性。尽管如此，一些CRPC患者最终对各种抗雄激素药物不敏感，导致治疗无效。现在，类器官可以作为研究抗癌的潜在机制的一个新平台。埃尔巴达维等人研究了抗雄激素药物对小鼠多囊卵巢综合征的影响，发现PTEN的缺失增强了对新一代抗雄激素的耐药性。此外，p53和PTEN双缺失的类器官对新一代抗雄激素药物具有完全耐药性[17]。最近的测序研究表明，DNA损伤反应（DDR）相关的基因改变在转移性去势抗性前列腺癌（mCRPC）的男性中更为常见。Goutam等人发现，BRCA2缺陷前列腺癌患者经常有抑癌基因RB1的共同缺失，而这两个基因的缺失会诱导上皮-间充质转化（EMT），这与肿瘤的侵袭性和进展相关[18]。
3.2 精准医疗
肿瘤内异质性表明，单一活检可能不包含所有的肿瘤克隆系。CTC可能包含未采样的病灶，可以提供进一步的基因组信息。高等人利用从前列腺癌患者的外周血中获得的少量CTC，成功地建立了肿瘤类器官。据我们所知，这是迄今为止报道的唯一一个成功的从血液样本中提取类器官的病例[19]。在过去的几年中，有研究报道了尿液细胞在培养基中培养后具有多能分化和干细胞标记物的表达能力，如CD44和CD29。达谷等人建立了来自前列腺癌犬的多囊卵巢综合征的尿液癌干细胞。采用免疫荧光染色法鉴定尿液样本来源的类器官的细胞成分，揭示了上皮细胞标志物e-钙粘蛋白在类器官中的表达。结果表明，尿液来源的类器官可以部分再现原始肿瘤的TME。
图2. 肿瘤类器官结合单细胞测序可以用于确定细胞群的异质性
四、肿瘤类器官的挑战
目前，主要有三种共培养模型：水下基质培养、ALI培养和微流控培养。刘等人在芯片上共培养人膀胱癌细胞、成纤维细胞、巨噬细胞和人脐静脉内皮细胞，筛选出不同的化疗方案，突出了膀胱癌细胞敏感性的差异[20]。类器官不能模拟不同组织或器官之间的相互作用，而这些组织或器官在器官发育和稳态中起着重要作用。最近，诺瓦科维奇等人通过设计一种组织芯片系统取得了突破，在该系统中，成熟的人类心脏、肝脏、骨骼和皮肤组织龛通过循环血管流动连接起来，以再现相互依赖的器官功能。该模型可以更好地反映药物在体内的药代动力学和药效学，同时使细胞因子、循环细胞和外泌体在不同器官之间的交换。本研究启发了患者个性化的多器官类芯片的构建，以探索肿瘤转移的潜在机制和多种肿瘤之间的联系[21]。此外，组织工程和细胞固有的自组织特性可以用来模拟器官的真实结构和生理功能。值得注意的是，一种基于类器官的更先进的模型已经被开发出来，组装体--它具有多层结构，可以通过将干细胞与组织基质中的各种细胞类型结合起来进行三维重建。金等人利用患者来源的BCO、患者匹配的内皮细胞和肿瘤相关成纤维细胞的3D重建建立了膀胱癌集合体[22]。
五、肿瘤类器官的将来
与细胞系和PDXs相比，肿瘤类器官可以有效地保留原发性肿瘤的分子、细胞和组织学表型，并最大限度地维持患者特异性的肿瘤异质性。随着生物样本库的建立和来源的多样化，肿瘤类器官作为一种临床前预模型，被广泛应用于药物筛选、生物标志物研究和个性化治疗开发。尽管肿瘤类器官面临着许多挑战，但基于微流控的芯片上的类器官能够使TME的精确调控和培养程序的标准化成为可能，从而允许开发更全面的肿瘤模型系统。复杂的肿瘤类器官系统，包括免疫细胞、血管网络等细胞因子，利用该技术可以进一步研究肿瘤表型的分子特征。总的来说，类器官和多种技术的结合预计将彻底改变传统的肿瘤研究模式，从而推进精确治疗的发展。
针对转移性肾癌恶性度高、进展快、缺乏有效治疗手段和死亡率高的现状，在同济大学癌症中心支持下，我们牵头成立了晚期肾癌临床综合诊疗中心与同济肿瘤研究所，开设晚期肾癌个性化治疗专病门诊，牵头成立多学科团队MDT 讨论治疗方案，规范晚期肾癌个性化综合治疗流程，制定晚期肾癌患者全程管理方案，通过单细胞测序、人工智能 AI、循环肿瘤细胞 DNA 检测和肿瘤类器官构建等一批前沿技术对患者进行个性化精准治疗方案筛选，我们通过构建基于临床肾癌复发转移灶肿瘤类器官，以及纳米药物载体治疗体系，搭建肾癌靶向药物广筛平台（Theranostics,2020；第一作者；Theranostics,2022；最后通讯；Cell Biosci，2022，共同通讯；Int J Biol Sci，2022；Molecular Cancer,2021;共同通讯; Experimental & Molecular Medicine,2023;共同通讯）。
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2.Kamoun A, de Reyniès A, Allory Y, Sjödahl G, Robertson AG, Seiler R, Hoadley KA, Groeneveld CS, Al-Ahmadie H, Choi W, Castro MAA, Fontugne J, Eriksson P, Mo Q, Kardos J, Zlotta A, Hartmann A, Dinney CP, Bellmunt J, Powles T, Malats N, Chan KS, Kim WY, McConkey DJ, Black PC, Dyrskjøt L, Höglund M, Lerner SP, Real FX, Radvanyi F. A consensus molecular classifcation of muscle-invasive bladder cancer. Eur Urol. 2020;77(4):420–33. https://doi.org/10.1016/j.eururo.2019.09.006
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科研思维高分作品
中南大学湘雅医院 泌尿外科
主要从事前列腺癌和结节性硬化症的个体化诊疗及临床转化研究
中华医学会泌尿外科分会(CUA) 基础学组委员
中国医师协会泌尿外科分会(CUDA) 数字与人工智能学组委员
中南大学湘雅医院前列腺癌MDT秘书
中南大学湘雅医院结节性硬化症MDT秘书
主持国家自然科学基金青年基金1项、湖南省重点研发计划项目1项、湖南省自然科学基金青年基金1项
以通讯作者/第一作者在Eur J Nucl Med Mollmaging(2022、2023)、Journal of Urology(2023)等发表SCI论文10余篇，以共同执笔人撰写结节性硬化症共识指南(2020)，副主编专著1部，多项研究被ASCO-GU、NCCN、EAU和AUA等国际会议选中作为会议发言或壁报展出。
TRUS/PSMA PET-MRI融合前列腺精准穿刺诊断早期前列腺癌的临床研究
前列腺癌（Prostate Cancer，PCa）是全球最常见的男性恶性肿瘤之一，我国前列腺癌患者的预后差，不及全球平均水平，远低于欧美等发达国家水平，前列腺癌的早期诊断是影响预后的关键因素。Gleason分级是目前应用最为广泛的组织学评价前列腺癌的分级系统，Gleason评分≥7分为有临床意义前列腺癌（clinically significant prostate cancer，csPCa），Gleason评分＜7分的前列腺癌通常不会发生远处转移也不会影响患者预期寿命，被称为临床无意义前列腺癌（non-clinically significant prostate cancers，ncsPCa）。提高早期诊断率的同时避免过度诊断是前列腺癌精准诊断的关键。
临床诊断前列腺癌主要通过前列腺穿刺活检，启动穿刺活检最重要的指标是前列腺特异性抗原（Prostate-Specific Antigen，PSA），但其诊断敏感性和特异性均比较有限。直肠超声（Transrectal Ultrasonography，TRUS）引导下12针或13针系统穿刺是前列腺穿刺的常规方式，但由于系统穿刺取材方法的随机性，可导致高达22%~47%的前列腺癌漏诊率。假阴性穿刺使患者得不到及时的诊治，错过了最佳治疗时机，并且给很多患者带来了巨大的心理压力，反复穿刺给患者及临床医生带来极大的心理负担，同时导致医疗资源的浪费。
前列腺特异性膜抗原正电子发射计算机断层显像（Prostate specific membrane antigen positron-emission tomography/computed tomography，PSMA PET-CT）显像因其特异性强、敏感性高、一致性高可能是重要的突破方向。PSMA是存在于前列腺上皮细胞膜的固有膜蛋白，在前列腺癌细胞的表达会增加100~1000倍，尤其是在晚期和去势抵抗性前列腺癌表达增加。2020年9月在申请人前期TRUS/MRI靶向穿刺的基础上，针对PSA在4~20ng/ml可疑早期前列腺癌患者，我们开展了TRUS/PET-CT融合靶向穿刺临床研究。2020年9月至2021年6月的112例可疑前列腺癌患者，我们初步研究结果显示，与现有TRUS/MRI融合靶向穿刺流程相比，TRUS/PET-CT融合靶向穿刺流程使早期前列腺癌穿刺阳性率由36.14%提高到了66.04%，并且有效降低csPCa的漏诊率，同时可以让20.78%的患者避免不必要的穿刺。初步结果发表于核医学TOP期刊《European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging》（IF=9.23），其摘要被2022年美国国家综合癌症网络会议(NCCN)、2022年美国临床肿瘤学会生殖泌尿癌研讨会（ASCO-GU）接收，并获得2022年美国泌尿协会年会(AUA)和2022年美国核医学与分子影像医学(SNMMI)现场发言机会，该项研究成果还先后被湖南省科技厅官网和国家自然科学基金委员会官网报道。
但是，我们在开展TRUS/PET-CT融合靶向穿刺临床研究中发现，PSMA PET-CT能很好定位病灶，但对于前列腺边界以及可疑病灶边界分辨率不如mpMRI。新近研究提示在mpMRI或PSMA PET/CT图像上呈阴性的病灶，采用另一种影像学检查有可能检出对应的病灶，提示mpMRI和PSMA PET/CT存在优势互补的可能。PET/MRI同机采集可一站式获得PET图像和mpMRI图像，实现结构、功能和分子影像在空间和时间上的最佳配准，提供代谢和功能的综合信息，并且可以充分联合PET分子影像与mpMRI高软组织分辨率及多参数成像的优势，为前列腺癌的精准诊断提供更为完善的信息。
中南大学湘雅医院PET中心于2022年初引进全新美国GE Healthcare公司SIGNA PET/MRI仪，本项目拟在前期建立的基于双标68Ga-PSMA/68Ga-GRPR PET-CT的TRUS/PET-CT融合靶向前列腺穿刺体系的基础上，构建基于双标68Ga-PSMA/68Ga-GRPR PET-MRI的TRUS/PET-MRI融合靶向前列腺穿刺流程和早期前列腺癌癌诊疗一体化体系，以解决68Ga-PSMA/68Ga-GRPR双标PET-CT不足之处。为此，我们将开展以下两方面研究工作：
首先，构建TRUS/PSMA PET-MRI融合前列腺精准穿刺体系。本研究拟在前期研究基础上前瞻性开展TRUS/PSMA PET-MRI融合前列腺靶向穿刺流程，提高早期局限性前列腺癌检出率，探索同时避免更多的人接受不必要的穿刺PSMA PET-MRI相关阈值，构建基于68Ga-PSMA PET-MRI的TRUS/PET-MRI融合靶向前列腺穿刺体系【技术路线图1】。
技术路线图1
其次，对应分析早期局限性前列腺根治术后大切片与根治术前68Ga-PSMA PET-MRI影像数据，确立PSMA PET-MRI在早期前列腺癌精准诊断和诊疗一体化中的地位和作用。我们将通过分析根术后前列腺标本大切片病理特征，与根治术前68Ga-PSMA PET-MRI影像数据进行对应分析，构建基于68Ga-PSMA PET-MRI的早期前列腺癌精准诊断和诊疗一体化体系【技术路线图2】。
技术路线图2
提高前列腺癌的早期诊断率的同时避免过度诊断是前列腺癌精准诊断的关键，TRUS/PSMA PET-MRI融合前列腺精准穿刺体系的建立、应用及推广，有望从根本上改变现有的基于PSA和mpMRI为基础的前列腺靶向穿刺技术及诊疗流程。本项目的顺利开展将切实提高早期局限性前列腺癌检出率，同时探索避免更多的人接受无意义的前列腺穿刺的影像学阈值，不仅可以为广大可疑前列腺癌患者带来福音，还将产生巨大的社会经济效益。
1. Gao Xiaomei#, Tang Yongxiang#, Chen Minfeng, Li Jian, Yin Hongling, Gan Yu, Zu Xiongbin*, Cai Yi*, Hu Shuo*. A prospective comparative study of [68Ga]Ga-RM26 and [68Ga]Ga-PSMA-617 PET/CT imaging in suspicious prostate cancer[J]. Eur J Nucl Med Mol Imaging, 2023.
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苏公网安备32059002004080号
