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十邑论坛第212期｜走近ASCO研究进展：全程新辅助治疗是否为直肠癌患者的首选治疗方法？

2023年10月10日

来源：肿瘤资讯

由福建省抗癌协会癌痛专业委员会和福建省抗癌协会中西医整合肿瘤专委会青年委员会主办的【十邑论坛】开播啦！论坛于每周四推出，带您用中文听原汁原味的美国临床肿瘤学会（ASCO）研究。本期十邑论坛带来了梅奥诊所的Jeremy C.Jones教授在今年ASCO大会上所分享的全程新辅助治疗是否是每个直肠癌患者首选治疗方法的学术分享，【肿瘤资讯】特邀福建省泉州市第一医院洪燕妮教授进行相关研究解读。

洪燕妮解读

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洪燕妮

副主任医师

泉州市第一医院肿瘤内科副主任医师

福建省抗癌协会癌痛专委会委员
福建省抗癌协会中西医整合肿瘤专业委员会青年委员
福建省抗癌协会肿瘤营养与支持治疗专业委员会青年委员
泉州市抗癌协会免疫治疗专业委员会委员

在回答全程新辅助治疗是否是每一位直肠癌患者首选的治疗方法之前，我们需要了解新辅助治疗的目的。既往新辅助治疗的目的是为了减少局部复发，当时进行了诸多的临床研究，如新辅助放化疗的治疗探索等。几乎所有研究均显示，新辅助治疗后直肠癌患者术后的局部复发风险低于10%（图1），无远处转移生存率亦显著改善（图2）。此外，新辅助治疗也为直肠癌患者带来了病理完全缓解（pCR）率的提升，而pCR的提升可以使更多患者的括约肌得以保留。

图1 直肠癌新辅助治疗后，局部复发显著降低

图2 直肠癌新辅助治疗后，无远处转移生存得到改善

Abstract 3519提示，新辅助化疗助力极低位直肠癌患者疾病与功能预后平衡

在本次学术分享中，我们一共会进行两个摘要的讨论：第一项摘要（Abstract 3519）探讨的是极低位直肠癌中的括约肌内切除术；第二项摘要（Abstract 3520）为直肠癌观察等待策略的更新。Abstract 3519是一项多中心、随机、开放标签的Ⅱ／Ⅲ期临床研究，研究者对于cT3极低位直肠癌（距离肛门边缘＜5cm的患者，进行了新辅助化疗＋全直肠系膜切除术（TME）＋术后辅助化疗与TME+术后辅助化疗的对比。那么，为什么研究者在该研究中会省略放化疗呢？在一项纳入了199例Ⅰ～Ⅲ期极低位直肠癌患者的研究中，150例患者直接进行了手术，45例患者先行新辅助放化疗后，再进行看括约肌内切除术。随后，对于95例术后分期为Ⅱ～Ⅲ期的患者进行了辅助化疗。研究结果显示，直接接受手术的患者，疾病相关的预后即无病生存率（DFS）以及局部无复发生存率均更差。以上研究结果并不令人感到奇怪，但令人惊奇的是术前接受新辅助放化疗的患者，尽管疾病相关预后会更好，但患者功能相关的预后会更差（图3）。

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图3 极低位直肠癌新辅助治疗和直接手术的预后对比

在直肠癌治疗中，疾病相关预后和功能相关预后的平衡是我们追求的目标。为此，研究者进行了NAIR研究，旨在观察能否使用新辅助化疗替代新辅助放化疗。此举或可使直肠癌患者在获得更好疾病相关预后的同时，改善功能相关预后。NAIR研究中，极低位直肠癌患者被划分为两组，第一组直接行TME手术，随后进行辅助化疗；第二组先行术前新辅助化疗，随后进行手术，术后再行3个月的术后辅助化疗。研究的主要终点是3年的无复发生存（RFS）率，次要终点包括局部复发率、总生存（OS）、R0切除率、手术和化疗的安全性、肛门功能（通过肛门排便的能力）和患者的生活质量（图4）。该研究计划入组200例患者，a值为10%，检验效能为75%，但由于入组速度缓慢，样本量减少至128例患者，a值更改为20%，检验效能更改为70%。

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图4 NAIR研究设计

研究结果显示，与直接进行手术的患者相比，接受新辅助化疗患者的RFS显著更优，该组3年的RFS为75.5%，而直接手术组为70.9%，风险比（HR）为0.67。两组在无远处转移生存期（DMFS）、局部复发（LR）或总生存期（OS）之间没有差异（图5）。更为重要的是新辅助化疗组的肛门功能显著更优，在术后3年时，该组93.8%的患者能够经过肛门排便，而直接手术组仅有83.9%（图5）。因此，新辅助化疗让直肠癌患者的治疗，在疾病相关预后和功能相关预后之间达到了平衡。

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图5: NAIR研究结果

总之，对于极低位直肠癌患者，术前接受新辅助放化疗可以改善疾病相关预后，但患者术后肛门功能较差。对比在术后进行辅助治疗的患者，新辅助化疗能够提升极低位直肠癌患者的3年RFS和术后肛门的功能。新辅助化疗结束3年后，93.8%的患者能够通过肛门排便。

放化疗＋巩固化疗使半数直肠癌患者实现器官保留

Abstract 3520是对于OPRA研究长期随访结果的更新。OPRA研究是一项对于接受全程新辅助治疗的直肠腺癌患者器官保留率的研究。在该研究中，研究者将低位直肠癌患者随机分组至诱导化疗＋放化疗组（INCT-CRT）和放化疗＋巩固化疗组(CRT-CNCT)，在治疗结束后，对于这些患者通过肛门指诊、结肠镜检查、直肠磁共振进行重新分期。若患者达到了完全缓解或者接近完全缓解，则进入观察等待。反之，则进行TME治疗（图6）。

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图6 OPRA研究设计

3年的初步研究结果显示，两组患者间的DFS并无差异，但放化疗＋巩固化疗组(CRT-CNCT)患者器官保留率更高（图7）。事实上，自2022年开始，在学界即存在一个疑问：对于肿瘤复发后需要接受抢救性TME手术患者的预后，相比前期接受了TME手术的患者是否更差？换言之，采取观察等待策略是否会使患者错过治愈的窗口期？为此，研究者对于重新分期后接受TME手术和在复发后接受TME手术患者的5年DFS进行了对比；此外，还更新了两组患者在治疗结束后5年的器官保留率。

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图7 OPRA研究3年随访结果

研究结果显示，在中位随访时间达到5.1年时，最初304例患者中，225例（74％）患者采取观察等待策略。诱导化疗＋放化疗组和放化疗＋巩固化疗组中，接受观察等待策略患者的比例相似。有趣的是，这些患者中81例患者（36％）出现了复发，两组间的复发比例存在显著差异，诱导化疗＋放化疗组为44%(46/105)，而放化疗＋巩固化疗组为29%(35/120)。综合所有数据，放化疗＋巩固化疗组在治疗结束第5年，54%的患者实现直肠保留，而诱导化疗＋放化疗组的比例仅为39%。我们观察的另一个重点是重新分期后接受TME的患者与采取观察等待策略复发后再接受TME的患者，两者是否存在DFS的差异。研究结果显示，两组DFS均为64%。这是非常重要的一组数据，其提示我们，不论是接受诱导化疗＋放化疗还是放化疗＋巩固化疗，在治疗结束后采取观察等待策略时，若进行密切的观察就不会失去治愈患者的窗口期。值得关注的是94%和99%的复发发生于治疗结束后的2年和3年内，这对于我们制定随访策略非常具有指导意义（图8）。

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图8 OPRA研究5年随访结果

总之，OPRA研究研究提示我们，放化疗＋巩固化疗可以使54%的直肠癌患者在治疗结束后的5年内保留直肠。大多数的肿瘤复发发生于治疗结束后的2年内，表明在这一时期的密切随访至关重要。肿瘤复发后接受TME手术患者的预后与重新分期后接受TME手术患者的预后相似。

因此，个人认为全程新辅助治疗是每位直肠癌患者的首选治疗方法，但需要特别说明的是，对于直肠癌患者在术前或者术后给予化疗具有非常的意义。至少在美国，大多数局部晚期直肠癌患者在术前新辅助治疗中给予化疗就显示了充分的意义。现在也已有充分的证据表明，给予新辅助治疗相比辅助治疗更安全有效。除此之外，新辅助治疗还增加了pCR和潜在的器官保留率，降低了远处转移率。在新辅助治疗中可以给予更大比例的化疗，而对于已经进行了手术的极低位直肠癌患者，可能可以省略放化疗。

大家可以自行下载对应幻灯，再配合本音频听，效果更好。

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责任编辑：Kate
排版编辑：xiaodong

2023年10月14日

吴枫阳

湖北省肿瘤医院 | 消化内科

全程新辅助治疗是否为直肠癌患者的首选治疗方法

十邑论坛第212期｜走近ASCO研究进展： 全程新辅助治疗是否为直肠癌患者的首选治疗方法？

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