2023 年 10 月 2 日，Syndax Pharmaceuticals在其新闻稿中宣布，revumenib治疗复发/难治性KMT2A重排急性白血病的关键性AUGMENT-101试验达到主要终点，并在方案定义的中期分析后提前终止疗效试验。根据公布的数据，该研究显示在携带KMT2A重排的复发/难治性（R/R）急性髓系白血病（AML）或急性淋巴细胞白血病（ALL）的成人和儿童患者中，使用first-in-class的menin抑制剂revumenib（SNDX-5613）治疗可获得完全缓解（CR）或部分血液学恢复的缓解（CRh），达到了1/2期AUGMENT-101试验（NCT04065399）的主要终点。
Revumenib关键性AUGMENT-101试验结果
KMT2A重排急性白血病队列中可评估疗效的患者（n=57）的CR/CRh率为23%（95% CI，12.7%~35.8%；P=0.0036）。具体而言，R/R AML患者（n=49）的 CR/CRh 率为 24.5%。整个队列的总缓解率（ORR）为 63%（95% CI，49.3%~75.6%），AML患者的ORR为 65%。
39%可评估的缓解患者（n=14）接受了造血干细胞移植（HSCT），包括8名在HSCT前未达到CR或CRh的患者。接受HSCT的患者中有一半（n=7）在移植后接受了revumenib维持治疗，另有3名患者正在接受随访，符合在维持治疗中重新开始revumenib的条件。
基于上述利好数据，Syndax Pharmaceuticals表示，在协议定义的中期分析获得积极的初步数据后，根据独立数据监测委员会的建议，将停止KMT2A重排急性白血病队列的进一步入组。
Syndax Pharmaceuticals首席执行官Michael A. Metzger在一份新闻稿中说："我们非常高兴地报告revumenib在KMT2A重排急性白血病中取得的积极成果，这些成果证明了revumenib改变临床实践的实用性，并彰显了revumenib作为一流药物的潜力。”
Revumenib简介
由赖氨酸甲基转移酶2A（KMT2A）基因重排引起的白血病，也称为混合谱系白血病（MLL），是一种独特的、具有特征性病理生理和表型的白血病。这些白血病可影响婴儿、儿童和成人，在所有这些情况下，常规治疗后的高耐药率和复发率，对于该类型的白血病的研究导致了menin抑制剂的开发。
研究发现，menin抑制剂对KMT2A重排（KMT2Ar）和NPM1突变（NPM1c）的白血病均有效，KMT2Ar在ALL患者中约占5~10%，NPM1c在AML患者中约占20~30%。因此开发高效menin抑制剂将给这一亚型的病人带来治疗希望。据不完全统计，当前在研的menin抑制剂有9款，其中有6款已经进入临床研究阶段，最高阶段的为临床2期，分别为Syndax Pharmaceuticals的Revumenib、Kura Oncology的Ziftomenib和第一三共的DS-1594。
Revumenib（SNDX-5613）是一种强效、选择性的小分子menin抑制剂，目前正在开发用于治疗MLLr急性白血病，包括ALL和AML，以及NPM1突变型AML。2022年11月3日，Syndax宣布了revumenib在急性白血病患者的AUGMENT-101 1期临床试验和持久缓解的积极数据更新。2022 年 12 月，FDA 授予 revumenib 突破性疗法称号，用于治疗携带 KMT2A 重排的R/R急性白血病成人和儿童患者。
AUGMENT-101研究简介
AUGMENT-101是一项开放标签、剂量递增和扩增研究，旨在评估年龄至少大于30天的R/R急性白血病（包括携带MLL/KMT2A重排或NPM1突变）患者使用revumenib治疗的效果。所有患者在入组时白细胞计数必须低于 25,000 /µL，ECOG 表现状态为 0~2 或 Karnofsky/Lansky 评分至少为 50 分，且器官功能正常。主要排除标准包括：活动性急性早幼粒细胞白血病、孤立的髓外复发；活动性中枢神经系统疾病；入组 6 个月内检测到艾滋病毒、乙型或丙型肝炎。
在I期剂量递增研究中，患者的入组标准是同时接受一种强效 CYP3A4 抑制剂的治疗。I期研究阶段包括 6 个试验组：
A组：未接受任何强CYP3A4抑制剂/诱导剂或氟康唑（fluconazole）治疗的患者
B组：接受任何强CYP3A4抑制剂进行抗真菌预防的患者
C组：接受SNDX-5613和可比司他（cobicistat）治疗的患者
D组：接受氟康唑进行抗真菌预防的患者
E组：未接受任何弱、中或强CYP3A4抑制剂/诱导剂治疗的患者
F组：接受艾沙康唑（isavuconazole）进行抗真菌预防的患者
关键的 2 期研究包括R/R NPM1 突变AML、KMT2A 重排AML或 KMT2A 重排 ALL 患者。在1期研究的患者接受递增剂量的revumenib口服治疗，2期研究的患者则按照第2期的推荐剂量接受治疗。2期研究的主要终点是 CR 加 CRh 率。次要终点包括缓解持续时间（DOR）和总生存期（OS）。
截至中期分析的数据截止日期 2023 年 7 月 24 日，AUGMENT-101 共招募了 94 名急性白血病患者，这些患者构成了安全人群。在可评估疗效的人群（n=57）中，56%在接受至少一种挽救方案治疗后复发，46%曾接受干细胞移植，72%曾接受维奈克拉（venetoclax）治疗。
其他疗效数据显示，中位DOR为6.4个月（95% CI，3.4~未达），13名患者中有6名在数据截止时仍缓解。此外，在获得 CR/CRh 并接受微小残留病（MRD；n=10）评估的患者中，MRD 阴性率为 70%。
在安全性方面，分别有9%和6%的患者因治疗相关不良反应（TRAEs）而减少剂量或中止治疗。在超过20%的患者中，最常见的任何等级TRAE包括恶心（28%）、分化综合征（27%）和QTc延长（23%）。
值得注意的是，15% 的患者出现了 3 级分化综合征，1 名患者（1%）出现了 4 级分化综合征。14%的患者出现了 3 级 QTc 延长。没有发现 4 级或 5 级 QTc 延长或 5 级分化综合征，也没有患者因 QTc 延长或分化综合征而中断治疗。
"这项针对多重预先治疗的 R/R 患者的 revumenib 单药治疗关键数据非常令人信服，因为它显示了包括深度分子学缓解在内的显著临床获益，而且耐受性良好。" AUGMENT-101 研究的主要研究者 Ibrahim Aldoss 医学博士在一份新闻稿中说，"这些缓解是持久的，有很高比例的患者进行了可能治愈的移植，并重新开始revumenib治疗，这一点尤其令人印象深刻。”
1.Syndax announces pivotal AUGMENT-101 trial of revumenib in relapsed/refractory KMT2Ar acute leukemia meets primary endpoint and stopped early for efficacy following protocol-defined interim analysis. News release. Syndax Pharmaceuticals. October 2, 2023. Accessed October 2, 2023. https://ir.syndax.com/news-releases/news-release-details/syndax-announces-pivotal-augment-101-trial-revumenib
2.Syndax announces US FDA breakthrough therapy designation granted for revumenib for the treatment of adult and pediatric patients with relapsed or refractory KMT2A- rearranged (MLLr) acute leukemia. News release. Syndax Pharmaceuticals. December 5, 2022. Accessed October 2, 2022. https://ir.syndax.com/news-releases/news-release-details/syndax-announces-us-fda-breakthrough-therapy-designation-granted
3.A study of SNDX-5613 in R/R leukemias including those with an MLLr/KMT2A gene rearrangement or NPM1 mutation (AUGMENT-101). ClinicalTrials.gov. Updated August 21, 2023. Accessed October 2, 2023. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04065399
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