一年一度的肺癌领域国际盛会——世界肺癌大会（WCLC），于2023年9月9日-9月12日在新加坡盛大召开。届时，来自全球各地的7000多名专业精英齐聚一堂，共同探讨肺癌和其他胸部恶性肿瘤的最新诊疗进展，亮点缤纷而至。EGFR突变是非小细胞肺癌（NSCLC）最常见的靶点，亦是NSCLC靶向治疗发展最快的领域，ALK突变紧随其后。针对EGFR、ALK等驱动基因突变晚期的靶向治疗已深刻改变了晚期NSCLC的治疗格局，并逐渐向早期NSCLC围术期治疗进军。不畏浮云遮望眼，随着EVIDENCE研究、ADJUVANT研究、EVAN研究、ADAURA研究等数据的披露，靶向治疗在NSCLC围术期治疗领域展现出广阔的发展空间。【肿瘤资讯】特邀同济大学附属上海市肺科医院苏春霞教授、江苏省肿瘤医院史美祺教授、美国斯坦福大学医学中心Heather Wakelee教授联袂中国医学科学院肿瘤医院毕楠一同回顾并解读了ALK阳性NSCLC围术期治疗现状与进展及未来方向。
点击查看完整采访
新思考：ALK阳性NSCLC围术期
靶向治疗的探索与启示
苏春霞教授：当前时代为NSCLC患者提供了多种药物治疗选择的机会。在驱动基因阳性晚期患者中，尤其是EGFR或ALK阳性的病例，现已拥有来自不同世代的多种药物可供选择。此外，已进行的NSCLC围术期治疗的探索中，有Ⅲ期临床研究表明，对于驱动基因阳性患者可进行围术期靶向治疗，特别是可用EGFR-TKI治疗II-IIIa期术后患者。
然而，对于ALK 驱动基因阳性患者是否应在围术期接受靶向治疗，目前仍旧不明确，这是许多医生和患者关注的问题。在NSCLC患者中，有约7%的比例存在ALK突变。这是一种比较罕见但非常凶险独特的亚型。由于ALK突变肺癌恶性程度较高，疾病进展较快，部分患者或需要通过辅助靶向治疗延长生存。
今年，随着全球多中心随机对照III期临床试验ALINA数据的公布，可能将会对未来的临床实践产生重大影响，从而改变对驱动基因阳性患者的治疗策略。但在考虑治疗选择时，须做好治疗效果、安全性以及经济可行性之间的权衡，特别是对于围术期的患者而言，我们需要关注治疗的安全性及对其生活质量的影响。临床迫切需要开发更为有效但毒性更低的药物，并考虑这些药物是否能够在医保范围内提供，以确保更多的患者受益。
新选择：恩沙替尼治疗ALK阳性NSCLC的
疗效与安全性及围术期治疗前景
史美褀教授：恩沙替尼作为第一个中国自主原研的ALK-TKI，为ALK阳性NSCLC患者提供了更多治疗选择，具有显著的临床价值。我们有幸参与了其在二线治疗中的临床试验，纳入了18名患者。这使我们对该药物的疗效和安全性有着深刻的认识。尽管这是一项单臂临床研究，但其疗效在全球已知的二代ALK抑制剂中仍然表现出色，且整体耐受性良好，未出现超预期不良反应。主要不良反应可能包括皮疹和肝脏毒性，但对临床医生来说，这些反应都可以有效管理。
至于恩沙替尼在一线治疗中的数据，已经公开发布。与克唑替尼相比，恩沙替尼在在无进展生存期（PFS）和客观缓解率（ORR）方面表现不俗，也不逊色于已知的其他治疗方法，如阿来替尼、色瑞替尼和布格替尼等。
当然，尚未有研究进行头对头的比较来判断哪种药物更好。因此，不能简单地说哪种药物在疗效上更胜一筹。然而，值得强调的是，当前的研究是建立在对照组的基础上进行的，因此在统计学差异和HR值方面的结果总体上是相当可观的。
此外，现在还有第三代抑制剂如洛拉替尼也已在国内上市，初步数据显示在整体疗效方面优于二代药物，尤其是来自CROWN研究的数据。然而，在一线使用方面，尚存在一些争议，因此需要进一步深入研究来验证其长期疗效。整体而言，洛拉替尼作为第三代药物，其CROWN研究的中位PFS数据尚不成熟，需要进一步的研究。
在NSCLC围术期治疗方面，针对EGFR通路的ADAURA研究取得了卓越的结果。另外，国内也已经批准了一代埃克替尼用于术后辅助治疗。针对ALK通路，靶向治疗的敏感性和疗效，尤其是PFS，实际表现在晚期患者中，甚至比EGFR通路上的靶向治疗更为引人注目和出色。
同时，这些患者在自然病程或传统治疗下，往往会在短时间内经历复发。目前，尚无批准的术后辅助靶向治疗适应症或相关数据可供参考。然而，从逻辑和机制分析的角度来看，术后辅助使用恩沙替尼的疗效是有潜力的。相关临床研究已接近尾声，可以相信这项研究的主要终点PFS将呈现出积极的结果。因此，我们期待未来的数据，或将给患者带来更大获益。
新进展：ALK阳性NSCLC一线治疗
方案考量与围术期进展
Heather Wakelee教授：针对晚期ALK阳性NSCLC患者的一线治疗，有许多药物选择。克唑替尼是临床上第一个ALK靶向药物，大型随机对照研究证实了克唑替尼的疗效显著优于化疗，因此成为了此类患者的标准治疗方案。
同时，临床上使用克唑替尼本身也具有一定风险，因为除了靶向ALK外，克唑替尼还会靶向MET，从而导致患者不良事件频发，难以管理。虽然其它ALK药物也都有各自不同的毒性，但总体来看耐受性更好，不过各药物间不良反应还是存在一定差异。例如，使用阿来替尼的患者可能出现水肿，洛拉替尼会导致胆固醇水平升高，同样难以管理，偶尔还会导致情绪改变和抑郁发生。相比之下，恩沙替尼常见是皮疹，相比其它药物，耐受性更好一些。
总体而言，针对晚期ALK阳性NSCLC患者，临床上可供选择的药物都很好，因此选择起来实际上也比较困难。就目前的情况看，临床上药物选择主要考虑的因素是治疗期间肿瘤缩小的可能性，这些药物疗效都很好，绝大部分患者都能实现肿瘤缩小。其次是缓解持续时间，对于缓解持续时间，既要考虑第一次缓解的时长，也要看该药物对二次缓解时间的影响。很多二、三代药物一线使用的PFS时间很长，但由于我们没在一线将这些药物进行直接对比，因此很难说哪一个更好，最终形成了不同的治疗模式。
此外，临床上ALK阳性NSCLC治疗药物选择过程中还要考虑毒性，然而这些药物耐受性都很好，这也进一步增加了选择的难度。不过，不同药物不良反应不同，因此不同患者的治疗体验也有区别。
当然，在临床实践中还必须要考虑的就是经济成本，但这一点因不同地区和报销政策差异很大。因此，针对此类患者治疗方案的选择，需要综合考虑以上所有因素才能为患者选择合适的一线治疗方案。总体而言，在转移性ALK阳性患者中面临的主要挑战是如何排兵布阵，需要尽可能了解不同药物出现耐药的机制。
最后，在围手术期，我们知道EGFR突变型肺癌中，已有多项试验在术前或术后使用靶向EGFR的药物，可以延缓疾病复发时间，尤其是ADAURA试验已证实奥希替尼可改善总生存期（OS）。对于靶向ALK的药物，目前有一些新数据，但缺乏随机对照数据明确告诉我们应该如何治疗。可以肯定的是围手术期使用ALK-TKI一定会改善PFS或DFS，但能否带来OS获益仍不清楚，这可能需要很多年才能得到答案，因为很多ALK阳性肺癌患者，即使确诊时已经出现了转移，仍能生存5-10年，想要获得围术期数据需要更长时间。期待未来能有更多的研究数据出现，进一步改善ALK阳性NSCLC患者生存。
新观点：ALK-TKI围手术期治疗的
关键洞见与挑战
毕楠教授：目前虽然临床上ALK-TKI围手术期使用的数据有限，但有两点非常清楚。首先，III期NSCLC表现出高度的异质性，需要引起对局部和远端转移的重视。其次，患有驱动基因突变的NSCLC具有非常独特的生物学特征，与没有驱动基因突变的患者差异很大。
同时，目前聚焦于ALK-TKI围术期治疗的II期前瞻性研究虽然正在进行中，但是在研究结果出来之前，进行回顾性的研究对于临床实践也非常有必要。此前，与外科医生和肿瘤内科医生合作时，曾对ALK-TKI治疗III期NSCLC患者的情况进行了研究，并获得了初期数据。虽然这些数据与其他文献的结果相似，但已发表的回顾性研究样本量大多都很小。
在III期NSCLC接受标准治疗后，患者可以选择手术或放疗联合化疗。然而，PFS结果并不理想，在10-20个月左右，与EGFR突变患者的情况相似，大多数患者最终都会出现远端转移。回顾性研究结果发现，约70%的患者在手术或辅助化疗后会经历复发。
此前，Heather Wakelee教授的一篇评论文章中也提到，对于驱动基因突变患者是否需要接受辅助或新辅助治疗，需要进行深入讨论。但如果失败率达到70%，则需要考虑新辅助或辅助治疗。因此，针对ALK阳性NSCLC患者，应该进行一些多中心的回顾性研究，因为单个中心的患者数量仍然太少，难以获得确定性和可靠的结果。
新策略：ALK-TKI呈现“三代同堂”，
如何“排兵布阵”
苏春霞教授：事实上，在我国的临床实践中，常用于治疗ALK阳性晚期患者一线治疗的药物是二代TKI，包括阿来替尼、布加替尼和恩沙替尼，当然还有部分患者接受三代药物洛拉替尼治疗。
对于一线治疗的药物选择，需要考虑以下几个因素。首先，需要关注药物的临床活性和安全性，以及经济因素，即哪种药物可以由医保报销。由于上述所有这些药物都在医保范围内，因此关注的重点应该是安全性。正如Heather教授所提到的，恩沙替尼的常见副作用是皮疹，在临床实践中，皮疹通常容易治疗。因此，临床实践中需要对所有药物的安全性进行分析，结合患者的病史，了解患者的整体情况，然后再综合考虑经济因素，最后与患者及其家属讨论一线治疗选择。
针对ALK-TKI的选择，建议优先选择二代ALK-TKI。随着晚期ALK阳性患者的预期生存时间逐渐延长，因此需要考虑患者的长期疾病管理。二代ALK-TKI出现耐药和疾病进展时，最常见的耐药机制是G1202R耐药基因。在这种情况下，可以考虑尝试洛拉替尼。因此，在治疗策略上首选二代ALK-TKI，然后在二线治疗时考虑三代ALK-TKI。目前已经有了洛拉替尼用于一线治疗的CROWN研究，但三代ALK-TKI洛拉替尼的安全性仍然存在疑虑。当然，我们也需要关注OS数据，因为这是患者获益最为关键的指标。尽管一线三代药物的DFS已经很长，超过60个月，但就目前来看，使用二代TKI，如恩沙替尼、阿来替尼和布加替尼可能更好。
Heather Wakelee教授：许多同事已经注意到了CROWN研究的结果，并考虑在一线治疗中使用洛拉替尼。然而，就个人经验来看，一线使用洛拉替尼并不合适，原因与之前的一致。我在临床中也是一线优先选择二代ALK TKI，当然恩沙替尼目前我们医院尚不可及，但是临床试验中的患者是一直可以应用的，直到现在，我们还有eXalt 3 研究入组的患者从恩沙替尼治疗中获益。ALK阳性NSCLC患者使用二代药物已经可以实现长期高质量的生存，即使疾病有所进展，他们仍然可以在后线使用洛拉替尼，以获得长期的生存。
相比之下，洛拉替尼耐药后使用布加替尼或阿来替尼有效的情况非常罕见。当然，虽然可以尝试不同的顺序，但在目前的临床实践中，先使用二代药物，然后再尝试洛拉替尼已经被视为一种标准治疗方案。然而，如果CROWN研究的最终数据显示先使用三代药物可以显著改善OS，那么情况可能会有所不同。在这种情况下，医生们可能会调整目前的治疗方案。
总体而言，尽管存在争议，但医生们已经看到许多患者通过使用二代药物可以实现长期生存，并且在之后接受三代药物治疗也取得了良好的效果。因此，目前这种做法似乎更为合适。
毕楠教授：从放射肿瘤医生的角度来看，某些药物，例如ALK-TKI，为许多患者提供了治疗的机会，尤其是在转移性疾病的情况下。然而，在某些情况下，患者可能会出现局部或远程复发。在面对这种情况时，采用放疗、手术或姑息治疗等局部治疗策略，有助于实现患者的长期疾病控制，从而提高生存质量。
苏春霞教授：每种药物的使用背后都有其合理性。在临床实践中，有一些特殊情况的患者，一线接受了阿来替尼治疗，然而，在治疗后一个月，这些患者的肺部积液增多，尽管症状减轻。我们首先采用基于PCR的检测方法，以确保治疗的精确性。这个过程中需要详细了解患者的共突变情况。1个月后，我们利用下一代测序（NGS）技术对原发性耐药情况进行了深入分析，结果显示这些患者具有ALK阳性，且伴随着MET基因拷贝数的增加。正是由于这些发现，我们考虑了使用克唑替尼治疗方案。但是，我们必须等待CROWN研究的结果，尤其是观察其OS结果，以确定首选的一线治疗药物。在这之前，我们仍然坚持使用二代抑制剂的标准做法。
Heather Wakelee教授：多样的药物选择为患者治疗提供了广泛的机会，然而，我们必须明确下一步的行动方案。为了深入了解特定ALK-TKI药物耐药的原因，需要运用高级分子检测技术，如NGS，对肿瘤进行全面分析。这类检测通常能够提供关键信息，有助于更精确地选定后续治疗药物。此外，我们也可以考虑采用化疗策略，尤其是培美曲塞化疗非常有效。尽管化疗可能伴随着一些不良反应，但患者通常能够耐受，这在一定程度上有助于应对药物耐药问题，为患者争取更多治疗时间。
排版编辑：Jessica
苏公网安备32059002004080号
