我国属肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）高发地区，发病率约占全世界的50%以上[1]。由于多数HCC患者首诊时已处于中晚期阶段，且HCC手术切除后很容易复发，因而我国HCC患者的总体生存较差[2]。近年来，HCC的非手术治疗取得显著进展，特别是靶向抗血管生成药物联合免疫治疗等系统治疗的进步，以及肝动脉灌注化疗（HAIC）、肝动脉化疗栓塞（TACE）等局部治疗的改进，还有系统治疗与局部治疗的结合，不仅在缩小肿瘤、控制癌栓方面获得较以往更好的效果，患者生存也得以显著改善[2]。本期由广东医科大学附属医院肝胆胰外科杨永光医生为大家分享并解读一则病例，该病例为4周期“替雷利珠单抗+仑伐替尼”联合FOLFOX-HAIC成功转化治疗IIIa期HCC实现R0切除且达到病理学完全缓解（pCR），并在术后辅助治疗中（1次TACE+替雷利珠单抗9周期+仑伐替尼1年）使患者长期获益的真实案例，目前患者无复发生存时间（RFS）已超过15个月。
专家介绍
广东医科大学附属医院
肝胆胰外科 主任医师 博士 硕士生导师 普通外科教研室主任
广东省自然基金评审专家
广东省医学会肝胆胰分会青年委员
广东省医师协会肿瘤外科分会肝胆肿瘤学组副组长
广东省肿瘤康复学会肝癌分会常委
广东省肝脏病学会肝胆肿瘤精准治疗专业委员会青委会副主任委员
广东省器官医学与技术学会肿瘤介入专业委员会常委
广东省肝脏病学会肝癌专业委员会青年委员
湛江微创外科分会常委
《中国普通外科杂志》（第八届编委/第七届中青年编委）
《中华肝脏外科手术学电子杂志》（第三届青年编委）
《肝胆胰外科杂志 》、《Cancer medicine》及《J INT MED RES 》审稿人
长期致力于肝胆胰及腹壁疾病的临床的诊治工作，对本专业常见病、多发病、疑难危重疾病处理有较丰富的经验。承担广东省自然基金在内各级课题10余项，在国内外专业学术期刊发表第一作者论著17篇，其中在Frontiers in Oncology及BMC Gastroenterology等期刊发表SCI收录文章5篇。发明实用型专利2项。2011年、2008 年分获湛江市科技进步奖一、二等奖各一项。
病例详情
01基本情况
患者男性，54岁。
主诉：右上腹胀痛6天。
现病史：患者6天前无明显诱因出现右上腹胀痛，伴进食后嗳气、烧灼感，无发热、寒战，皮肤无黄染，大小便均正常。因右上腹胀痛症状一直无改善，特来我院就诊，门诊以“腹痛待查”为诊断收入。
既往史：既往于我院行股骨颈骨折手术，具体不详。否认乙肝、结核、高血压、糖尿病、冠心病史。
体格检查：全身皮肤无黄染，腹部平坦，腹肌软，腹部无压痛，无反跳痛，未触及肝脏下缘，未触及明显腹部包块，肝区叩痛阴。
02辅助检查
入院（基线）实验室检查：
血常规：WBC：9.47 x109/L；N%：73%；HGB：138g/L；PLT：159 x109/L。
肝功能：ALT：35.6 U/L；AST：35.8U/L；LDH：332.2U/L；TB：18.9μmol/L；DB：6.7μmol/L；ALB：35.2g/L。
肿瘤指标：AFP：41447ng/mL。
乙肝相关检查：HBsAg（-）。
入院后（2022-01-05）上腹部CTA检查示：1、肝右后叶下段为主见斑片状稍低密度影，边界欠清，范围约68mm×40mm×52mm；2、门脉右后支、门静脉右主干部分充盈缺损，考虑癌栓形成；3、肝右前叶上段不典型增生结节；4、肝硬化；5、肝左外叶小肝血管瘤；6、右肾囊肿。
入院后（2022-01-05）上腹部CTA影像
入院后上腹部MR检查示：1、肝右叶下段数个斑片状T1WI低、T2WI稍高信号，DWI高信号，大者范围约42mm×30mm×28mm，边界欠清，考虑肝癌；2、门脉右支及右后支、肝右静脉充盈缺损，考虑癌栓形成；3、肝右前叶上段不典型增生结节；4、肝硬化；5、肝左外叶小肝血管瘤；6、右肾囊肿。
入院后上腹部MR影像
03临床诊断
（右叶）肝细胞癌（T4N0M0、BCLC C期、CNLC IIIa期）合并门静脉癌栓（Vp3型）；
肝血管瘤；
右肾囊肿 ；
右侧股骨颈术后。
04治疗经过
该患者为中年男性，一般情况良好（ECOG 1分），肝功能Child分级为A级，目前为肝癌晚期状态（CNLC IIIa期），合并门静脉癌栓（Vp3型），经多学科会诊（MDT）讨论，认为患者目前为潜在可切除肝癌（外科学可切除、生物学不可切除），不宜首选根治性手术切除，拟定整体治疗方案为：先积极转化治疗，争取R0切除机会，然后再行术后辅助治疗以降低术后复发风险。
1、转化治疗
拟定转化治疗方案为：“靶向药物+免疫治疗”系统治疗联合局部治疗。具体用药为：仑伐替尼8mg po qd + 替雷利珠单抗200mg ivgtt q3w，联合HAIC（采用FOLFOX化疗方案，q3w）。
该方案用药15天后（2022-02）患者出现手足反应（2级），予口服复合维生素b，外用尿素乳膏后好转，无其他不良事件。
转化治疗15天后患者出现手足反应（2级）
转化治疗4周期后（2022-05）复查上腹部MR示：1、肝右叶部分见条状T1WI高信号影，增强扫描未见强化；2、门脉右后支、肝右静脉癌栓未见强化显影；3.普美显增强扫描肝细胞期未见明确异常强化灶；4、余同前。
转化治疗4周期后（2022-05）上腹部MR影像
2022-05-09上腹部CT平扫+增强示：1、原肝右叶肝癌未见明确显示，现相应区域见条片状低密度影，强化扫描不均匀强化，未见明确肿块影，考虑术后改变；门静脉癌栓现片未见显示。2、现肝右后叶上段动脉期明显强化影，直径约6mm，疑异常灌注可能性大。3、余同前。
2022-05-09上腹部CT平扫+增强影像
转化治疗期间患者AFP急剧下降并持续维持在较低水平。
转化治疗期间患者AFP变化趋势
2、手术经过
经转化治疗，患者影像学评估（依据mRECIST标准）达到完全缓解（CR），AFP下降至4.44ng/mL，肿瘤负荷大大减轻；同时，该转化治疗方案安全性良好，对肝功能无明显影响，目前Child分级仍为A级，评估剩余肝体积为62.5%，ICG-R15从原来的4.8%升高到9.8%，且ECOG仍为1分。经再次MDT讨论，认为该患者已具备实施根治性手术的条件，拟在最后一次HAIC治疗和替雷利珠单抗给药后4周、仑伐替尼停药10天后实施手术。
于2022-05-11实施“腹腔镜下探查中转肝右后叶扩大切除+胆囊切除术”，手术过程顺利，患者未出现明显术后并发症。
手术标本
病理化验示：1、（肝右后叶组织）镜下见肿瘤组织有出血坏死，少量淋巴细胞浸润，未见明确癌组织，符合治疗后反应。肝切缘阴性。2、慢性胆囊炎。3、（P6/7门脉内癌栓）送检组织为坏死物，未见癌。提示达到pCR。
肿瘤标本病理检查（镜下观）
术后8天（2022-05-19）复查上腹部CT示：1、胆囊及肝右后叶部分切除术后，术区及肝脏包膜下、肝门区见散在积气，右侧腹腔见一条引流管留置，末端位于肝右后叶术区，术区周围腹膜脂肪间隙模糊，腹腔少许积液，肝右叶术区及矢状裂见小斑片状高密度影，疑术后改变。2、残余右叶及肝左内叶动脉期斑片状轻度强化，边界不清，其余各期未见明显异常密度改变，疑炎症或异常灌注可能。3、门脉右后支缺如，残余门静脉未见充盈缺损。
术后8天（2022-05-19）上腹部CT影像
3、术后辅助治疗
为降低术后复发风险，予按术前靶免联合方案进行术后辅助治疗，具体用药为：仑伐替尼8mg po qd + 替雷利珠单抗200mg ivgtt q3w，其中替雷利珠单抗治疗9个周期，仑伐替尼维持到术后12个月；期间实施TACE一次（2022-07）。
该患者总体治疗流程图如下：
我是图注
最近一次复查AFP（2023-08-25）为0.91ng/mL。
2023-08-25行上腹部CT，对比旧片（2022-05-19）见：1、胆囊及肝右后叶部分切除，肝右叶术区及矢状裂见小斑片状高密度影，疑术后改变；原残余右叶及肝左内叶动脉期斑片状轻度强化，边界不清，疑局部炎症可能性大，现相应区域强化尚均匀，于周围肝实质一致，疑术区炎症较前明显好转，现术区未见异常强化明确残余组织；术区及右上腹肠系膜脂肪间隙散在炎症及少许积液，边界较前稍清晰。2、原术区及肝脏包膜下、肝门区散在积气已吸收；原右侧腹腔留置引流管已拔除。3、增强扫描动脉期新见肝左外叶斑片状强化灶，其余各期未见显示，疑异常灌注可能性大。
2023-08-25上腹部CT影像
疗效评估：4周期“替雷利珠单抗+仑伐替尼”联合FOLFOX-HAIC成功转化治疗IIIa期HCC实现R0切除且达到pCR，并在术后辅助治疗中（1次TACE+替雷利珠单抗9周期+仑伐替尼1年）使患者长期获益，目前患者RFS已超过15个月。
不良反应：除了出现2级手足反应（予口服复合维生素B+外用尿素乳膏治疗后好转）之外，患者未出现其他任何明显的药物相关不良反应。
病例总结
我国约64％的HCC患者初诊时已至 CNLC Ⅱ期和Ⅲ期，绝大多数已不宜首选手术切除[2]。而转化治疗有望变“不可切除”为“可切除”，然后切除肿瘤，从而使患者获得比其他治疗更好的生存获益[2]。本例患者为中年男性，一般情况良好（ECOG 1分），肝功能Child分级为A级，但首诊就已处于HCC晚期（CNLC IIIa期），且合并门静脉癌栓（Vp3型），属于外科学可切除、生物学不可切除的HCC。《肝癌转化治疗中国专家共识（2021版）》指出，此类患者属于潜在可切除HCC，推荐采用较为积极的转化策略，包括高强度、多种治疗模式联合等，以争取在短期内获得肿瘤缩小和降期，或使剩余肝脏体积增大，最终获得根治性治疗机会[2]。基于此，我们经MDT讨论后，为患者实施了“靶向药物+免疫治疗”系统治疗联合FOLFOX-HAIC局部治疗的转化治疗方案。
转化治疗的最终目标并非手术切除肿瘤，而是延长患者生存期，而高达70%的术后复发率是影响HCC患者术后长期生存的重要因素[3]。因此，在转化成功后还应积极结合其他治疗方式来尽可能避免术后复发，从而延长患者术后生存期[2]。《肝癌术后辅助治疗中国专家共识（2023版）》明确推荐，针对HCC术后复发中高危人群（比如“合并血管侵犯”的本案例患者），待肝功能恢复良好，建议尽快进行术后辅助治疗[3]。尽管目前尚无公认有效预防HCC术后复发转移的辅助治疗方案，但现有的研究证据显示：靶向药物、免疫检查点抑制剂单药或联合应用，有望改善合并高危复发因素HCC患者的预后[3]。其中，国产PD-1免疫检查点抑制剂替雷利珠单抗因疗效突出、安全性可靠、可及性高等多方面优势而成为临床医生优选的免疫治疗药物。
在RATIONALE-301研究中，替雷利珠单抗单药治疗组患者的中位总生存期（mOS）达15.9个月，客观缓解率（ORR）为14.3%，其中完全缓解（CR）率是索拉非尼组的10倍（2.9% VS 0.3%）；替雷利珠单抗组持续缓解时间（DoR）高达36.1个月，是索拉非尼组（11.0个月）的3倍之多[4]。BGB-A317-211研究则表明：替雷利珠单抗联合靶向药物治疗下，不可切除HCC患者的ORR约38.7%，疾病控制率高达90.3%，中位无进展生存期（mPFS）达9.6个月；且两药联合≥3级TRAEs发生率仅为28.1%[5]。近期一项关于“替雷利珠单抗+仑伐替尼+HAIC”方案转化治疗BCLC B/C期HCC患者的回顾性研究还显示：治疗后所有患者肿瘤均缩小，ORR高达94.4%；61.1%的患者经影像学评估转化治疗成功，38.9%的患者顺利接受根治性切除术，其中57.1%的手术患者术后评估达pCR；且该联合治疗方案的安全性可控[6]。以上诸多数据体现了在中晚期HCC患者治疗中，替雷利珠单抗单药及与靶向药物、局部化疗等其他治疗方式联合的重要价值：不仅具有强劲而持久的缩瘤抗癌能力，而且药物安全性和患者耐受性良好。
对于该案例中的患者，基于以上证据和相关指南、共识推荐，我们选择了“替雷利珠单抗+仑伐替尼”联合FOLFOX-HAIC的肿瘤转化治疗方案，用药4个周期后，成功转化治疗IIIa期HCC实现R0切除且达到pCR，并在术后辅助治疗中（1次TACE+替雷利珠单抗9周期+仑伐替尼1年）使患者长期获益，目前患者RFS已超过15个月。此外，在转化治疗和术后辅助治疗期间，除了出现2级手足反应（予口服复合维生素B+外用尿素乳膏治疗后好转）之外，患者未出现其他任何明显的药物相关不良反应，表明该方案安全性可靠。期待后续见证该患者更远期的生存获益，同时也希望替雷利珠单抗能够助力我国更多的中晚期HCC患者，在转化治疗中实现R0切除，以及在术后辅助治疗中达到长期无瘤生存甚至治愈。
[1]国家科技部传染病防治重大专项课题《病毒性肝炎相关肝癌外科综合治疗的个体化和新策略研究》专家组, 陈孝平, 沈锋,等. 肝细胞癌肝切除术后复发预防和治疗中国专家共识(2020版)[J]. 中国实用外科杂志, 2021,41(1):20-30.
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[3]肝癌术后辅助治疗中国专家共识协作组, 中国医师协会外科医师分会, 中国抗癌协会肝癌专业委员会, 等. 肝癌术后辅助治疗中国专家共识（2023版）[J]. 中华消化外科杂志, 2023, 22(4):437-448.
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