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黄罡教授：筛选获益人群、规范化MDT，助力结直肠癌肝转移患者更好生存

01月03日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

肝脏是结直肠癌血行转移最主要的靶器官，结直肠癌肝转移也是临床治疗的重点和难点。随着精准治疗时代的到来，特别靶向和免疫治疗药物的飞速发展，部分初始不可切除的结直肠癌肝转移患者可通过转化治疗，再次获得手术机会。【肿瘤资讯】特别邀请到上海东方肝胆外科医院的黄罡教授，从外科视角分享结直肠癌肝转移治疗的新进展。

黄罡

普外科主任

上海东方肝胆外科医院，擅长肝胆肿瘤的外科综合治疗
担任国际肝胆胰协会MDT专委会委员兼秘书
中国医师协会智慧医疗专委会委员
中国研究型医院数字智能化外科专委会委员
中国抗癌协会肝癌专委会委员
上海市抗癌协会肝胆综合治疗专委会委员
在肝炎病毒与肝癌发生关系及抗病毒治疗在肝癌综合治疗中的意义方面做了大量研究，研究成果三次被国际外科学顶级杂志《外科年鉴》（Annals of Surgery）发表

手术治疗仍是长生存重要手段，免疫治疗疗效惊艳已成dMMR/MSI-H患者首选

黄罡教授：约有50%的结直肠癌患者会出现肝脏转移，而肝脏转移也是结直肠癌患者最主要的死亡原因，未经治疗的结直肠癌肝转移患者中位生存期仅为6.9个月，无法切除患者的5年生存率低于5%，而肝转移灶能够完全切除或可以达到“无疾病状态(NED)”患者的中位生存期则可以达到35个月，5年生存率可达30%～57%。手术切除是目前结直肠癌肝转移患者获得长期生存最为重要的治疗手段。

可手术治疗的患者包括初始可接受手术切除的患者，也包括通过化疗、靶向治疗、免疫治疗等系统治疗获得手术切除机会的患者，也即转化治疗的患者。对于一些初始不可切除的结直肠癌患者，可通过基因检测明确有无RAS、BRAF、错配修复基因（MMR）/微卫星不稳定性（MSI）及HER2等相关基因突变类型，进而在传统化疗的基础上联合相应靶向药进行治疗。

此外，免疫治疗也已成为错配修复缺陷（dMMR）/微卫星高度不稳定(MSI-H)转移性结直肠癌患者的重要治疗方法。以我国自主研发的PD-1单抗替雷利珠单抗为代表的免疫治疗药物，为一些晚期不可切除实体瘤患者带来了福音。例如，在RATIONALE 209研究中，替雷利珠单抗单药治疗的整体人群客观缓解率（ORR）为45.9%，其中结直肠癌患者的ORR为39.1%，疗效令人振奋，这为中国患者提供了高效可及的免疫治疗方案。

致力更优治疗策略探索，获益人群筛选为重中之重

黄罡教授：在不可切除的结直肠癌肝转移病例中，有相当一部分病例通过转化治疗可转变为可切除，这部分病例被称为潜在可切除病例。但如何通过有效的系统治疗或者联合局部治疗实现缩瘤降期，使潜在可切除患者获得手术切除的机会至关重要。

DEEPER研究比较了mFOLFOXIRI+贝伐珠单抗对比mFOLFOXIRI+西妥昔单抗一线治疗RAS野生型转移性结直肠癌的有效性和安全性。结果显示，三药化疗联合西妥昔单抗能够获得更高的肿瘤退缩率，特别是对于左半结直肠、年龄小于70岁的RAS野生型结直肠癌肝转移患者疗效更佳。这对于为了手术而进行转化治疗的结直肠癌肝转移患者而言至关重要。

近期CAIRO5研究在The Lancet Oncology杂志上全文发表，该研究旨在为初始无法切除的结直肠癌肝转移患者探索最佳的诱导全身治疗方案。在右侧和/或RAS/BRAF V600E突变的初始不可切除结直肠癌肝转移患者中，三药对比两药化疗联合贝伐珠单抗可显著改善患者的无进展生存期（PFS）、ORR和R0/1切除+/-消融率。对于治疗初始不可切除RAS/BRAF野生型结直肠癌肝转移患者，一线FOLFOX/FOLFIRI联合贝伐珠单抗或帕尼单抗的中位PFS无差异；帕尼单抗可显著提高ORR和缓解深度，但这并没有使该部分患者的局部治疗率增加。目前该研究的总生存时间（OS）结果尚未成熟，期待该研究的最终分析可以更好地指导结直肠癌肝转移患者诱导全身治疗选择。

BRAF的状态是重要的预后指标，BRAF V600E突变的结直肠癌肝转移患者大多预后较差。FIRE-4.5（AIO KRK-0116）研究针对BRAF V600E突变、RAS野生型转移性结直肠癌初治患者，比较了mFOLFOXIRI方案联合西妥昔单抗或贝伐珠单抗的疗效。该研究结果近期见刊JCO杂志，其作为第一个探索BRAF V600E突变型转移性结直肠癌患者一线治疗的前瞻性随机研究，未能达到主要研究终点，即三药联合西妥昔单抗患者的ORR未能优于三药联合贝伐珠单抗。但该研究结果也提示，FOLFOXIRI联合贝伐珠单抗可以改善患者的PFS和OS，且这一改善在某些情况下具有统计学意义。因此，基于贝伐珠单抗的化疗仍然是BRAF V600E突变型转移性结直肠癌患者一线治疗的首选方案。

对于 dMMR/MSI-H的患者，相较于化疗±靶向治疗，免疫检查点抑制剂治疗可明显提高疾病控制率和转化切除率。而对于微卫星稳定（MSS）型转移性结直肠癌患者而言，免疫单药治疗效果不佳。在AtezoTRIBE研究中，化疗+贝伐珠单抗+阿替利珠单抗组较化疗+贝伐珠单抗组的mPFS提高了1.6个月（13.1个月vs 11.5个月，HR=0.69，P=0.012），但并未转化为最终的OS生存获益。2023年美国临床肿瘤学会（ASCO）大会更新结果对于能从靶向+免疫+化疗方案治疗中获益的人群予以进一步分析，结果显示对于IS IC高和/或TMB高错配修复基因完整（pMMR）型转移性结直肠癌患者可以从化疗+贝伐珠单抗+阿替利珠单抗治疗中获益。这也提示我们，获益人群的筛选至关重要。

精准治疗带来诊疗新变革，规范化MDT诊疗助力更好生存获益

黄罡教授：多学科诊疗（MDT）模式作为恶性肿瘤的一种治疗模式，已被广泛接受。而结直肠癌肝转移作为一类非常复杂的疾病，不同患者的原发肿瘤、转移部位以及其肿瘤生物学活性对治疗的敏感性不同，因此更需要有多学科团队的评估。随着治疗手段的发展以及医疗模式的精准化，结直肠癌肝转移的临床治疗逐步形成了手术治疗、局部治疗及靶免化系统治疗等综合性治疗模式。现有的临床治疗经验告诉我们，对于转移性结直肠癌，MDT治疗模式是有效的手段，其以患者为中心，汇聚了结直肠外科、肝外科、肿瘤内科、放疗科、介入科、影像科、病理科等医生，以帮助患者进行更精确的疾病分期，减少治疗混乱和延误，使医生可以为患者制定患者更个性化的评估体系和治疗方案，以及进行更好的治疗衔接，进而使得患者获得更高的生活质量、更佳的临床以及生存获益。除此之外，MDT模式还可以让患者的治疗具备更优的性价比。

因此，通过多学科团队对于结直肠癌伴肝转移患者进行全面评估，个性化制定治疗目标，开展相应的综合治疗，最终提高结直肠癌肝转移患者5年生存率具有重要临床价值。在精准治疗时代下，以全身治疗和肝脏切除为代表的局部治疗的应用，已为结直肠癌肝转移带来了重大变革，临床治疗中对于结直肠癌肝转移人群应当积极给予规范化的MDT讨论和治疗，以期为患者争取更大的生存获益。

责任编辑：肿瘤资讯-QTT
排版编辑：肿瘤资讯-IRIS