由国际肺癌研究协会（IASLC）举办的第24届世界肺癌大会（WCLC）于2023年9月9日~12日在新加坡召开。作为肺癌领域最负盛名的学术盛会之一，会议期间来自世界各地学者齐聚新加坡，共同探讨肺癌最新前沿进展。【肿瘤资讯】特邀吉林省肿瘤医院程颖教授解读晚期肺癌领域抗体偶联药物（ADC）重磅进展，并结合临床现状分享未来发展。
吉林省癌症中心主任
吉林省肺癌诊疗中心主任
中国临床肿瘤学会（CSCO) 副理事长
CSCO小细胞肺癌专业委员会主任委员
CSCO临床研究专家委员会候任主任委员
中国抗癌协会肺癌专业委员会候任主任委员
CSCO非小细胞肺癌专业委员会副主任委员
CSCO肿瘤大数据专家委员会副主任委员
中华医学会肿瘤学分会肺癌专委会副主任委员
中国医师协会肿瘤多学科诊疗专委会副主任委员
中国医师协会肺癌培训专业委员会副主任委员
国家卫生、计生委常见肿瘤规范化诊疗专家组成员
吉林省医师协会肿瘤医师分会主任委员
吉林省医学会肿瘤专业委员会主任委员
挑战与希望并存，HER2突变晚期NSCLC现状与进展
程颖教授：HER2变异非小细胞肺癌（NSCLC）是一种独特的分子亚型。NSCLC中HER2的激活通过三种机制即基因突变（1%-4%）、基因扩增（10%-20%）和蛋白过表达（6%-35%）完成，且显示不同的预后和预测结果，可作为三种不同HER2变异亚组。HER2突变通常与NSCLC中的EGFR/KRAS/ALK突变相互排斥，以不吸烟者及女性居多。
针对HER2突变，目前临床中治疗的药物主要分为单抗类和TKI类两大类。既往开展的研究显示，非选择性TKI在HER2突变NSCLC 患者的中疗效和获益有限，客观缓解率（ORR）为 0%~19%。而大分子单克隆抗体例如曲妥珠单抗＋化疗对比化疗也未显示出无进展生存期（PFS）的获益 （6.1个月 vs 7个月），曲妥珠单抗/帕妥珠单抗的ORR（13%-21%）也较有限。此外，选择性HER2-TKI（例如波奇替尼/波齐替尼[poziotinib]和吡咯替尼）在经治HER2突变NSCLC 患者中显示出一定的抗肿瘤活性，ORR约为28.0%~35.7%[1,2] ，吡咯替尼联合阿帕替尼的ORR为45.5%。但波奇替尼/波齐替尼（poziotinib）由于推荐剂量安全性较差、III期研究未开展，同时FDA专家组认为其的治疗风险大于获益，拒绝其上市。吡咯替尼是我国自主研发的靶向表皮生长因子受体（EGFR）/HER2和HER4的不可逆泛HER酪氨酸激酶抑制剂，已在我国被批准用于HER2阳性乳腺癌，但尚未获批肺癌适应症。
抗体偶联药物（ADC）是近年来新兴的抗肿瘤疗法，被称为“魔法子弹”，其将单克隆抗体与高效细胞毒药物通过连接子偶联，可将细胞毒药物精准递送至肿瘤细胞。早期关于恩美曲妥珠单抗II期篮式研究显示，纳入的18例HER2突变的肺腺癌患者中ORR为44%，这提示了ADC在HER2突变肺癌患者中的应用潜力。德曲妥珠单抗（DS-8201，T-DXd）是由曲妥珠单抗、拓扑异构酶I抑制剂通过可裂解的四肽连接子构成，药物抗体比为8，可在血浆中保持稳定直至被内化至肿瘤细胞，具有旁观者效应可杀伤邻近肿瘤细胞。在首个人体试验中，德曲妥珠单抗的ORR达到72.2%。后续开展的DESTINY-Lung01是一项开放标签、多中心、双队列、II期临床研究，旨在评估德曲妥珠单抗用于HER2过表达（队列1）和HER2突变（队列2）的转移性NSCLC的疗效。中位随访13个月时，德曲妥珠单抗（6.4mg/kg）在经治HER2突变NSCLC患者中的ORR为55%，中位缓解持续时间（DoR）为9.3个月，中位PFS和中位总生存期（OS）分别为8.2个月和17.8个月（图1）[3]。
图1 德曲妥珠单抗（6.4 mg/kg）初步分析结果
2022年ESMO会议上更新的DESTINY-Lung01研究数据显示，在HER2突变NSCLC人群中德曲妥珠单抗获得54.9%的ORR。关键亚组 （基线存在/未存在CNS转移的患者和既往接受≤2线/>2线治疗的患者）的经确认ORR、中位DoR、中位PFS和中位OS等疗效数据均与总人群趋势一致[4]。
继在乳腺癌和胃癌领域取得成功之后，ADC在肺癌获得首次突破。2022年8月，FDA加速批准德曲妥珠单抗用于经治HER2突变转移性NSCLC患者。获批主要基于DESTINY-Lung02研究——一项多中心、随机双盲、剂量优化、非对照研究，旨在评估德曲妥珠单抗（5.4mg/kg和6.4mg/kg）用于经治HER2突变不可切除或转移性NSCLC患者的疗效。FDA批准了5.4mg/kg德曲妥珠单抗适应症，患者每3周接受一次德曲妥珠单抗治疗（5.4mg/kg），直至出现不可接受的毒性或疾病进展。在初步疗效分析人群（n=52）中，女性占比69％，79％为亚裔，确认的ORR为58％（5.4mg/kg），中位DoR为8.7个月[5]。
基于德曲妥珠单抗卓越的疗效，多项权威指南进行了相关推荐：2023版NCCN指南将德曲妥珠单抗纳入HER2突变晚期NSCLC后线治疗的优选推荐方案。2023版CSCO非小细胞肺癌诊疗指南中，德曲妥珠单抗是目前IV期HER2突变NSCLC后续治疗中唯一获得推荐的ADC类药物[6]。
在HER2突变肺癌治疗领域，目前面临的问题之一是晚期患者缺乏有效的一线标准方案， CSCO指南中一线治疗推荐建议参考驱动基因阴性晚期NSCLC治疗治疗方案。对于HER2突变患者的后线治疗，目前CSCO指南中仅推荐了吡咯替尼和德曲妥珠单抗，亟需开发新型药物，为患者提供更多治疗选择。
DESTINY-Lung02重磅更新，德曲妥珠单抗用于HER2晚期肺癌疗效再得到证实
程颖教授：从DESTINY系列研究中可见，从最初人体试验到双队列研究再到剂量优化研究，德曲妥珠单抗凭借降低剂量后仍然卓越的疗效优势和可控的安全性获得FDA加速批准。去年ESMO大会上DESTINY-Lung02中期分析结果显示，在预先指定的早期队列中，分别有52例和28例患者接受5.4mg/kg或6.4mg/kg德曲妥珠单抗治疗，ORR分别为53.8%和42.9%，DCR分别为90.4%和92.9%。安全性与既往研究一致（图2）[7]。
DESTINY-Lung02重现了DESTINY-Lung01的疗效结果，且以更低的剂量取得了安全性和疗效的双重优势获得FDA加速批准。因此，今年WCLC大会上DESTINY-Lung02数据更新仍然非常值得关注。
图2 安全性分析
研究者在口头报告专场再次公布DESTINY-Lung02更新结果[7]。数据截止时，分别有102例和50例患者随机分配至5.4mg/kg组或6.4mg/kg组。在试验设计方面研究仍然更新了5.4 mg/kg和6.4 mg/kg两个剂量组的结果。从结果看出，由BICR评估两组的确认的ORR分别达到49.0％和56.0％，从数值上看，ORR相比以往方案仍提高数倍，5.4 mg/kg和6.4 mg/kg组的DCR分别为93.1%和92%，两组的中位DoR分别达到16.8个月和未达到（表1）。
表1 疗效分析
两组的中位PFS分别为9.9个月和15.4个月，1年PFS率分别为45%和53%（图3），中位OS分别达到19.5个月和未达到，1年OS率分别为67%和73%（图4）。
图3 PFS分析
图4 OS分析
安全性结果显示出与既往研究的一致性，5.4mg/kg和6.4 mg/kg剂量组的中位治疗持续时间分别为7.7个月和8.3个月。5.4mg/kg安全性更优。5.4mg/kg、6.4 mg/kg组≥3级治疗期间不良事件（TEAE）发生率分别为38.6%和58.0%，两组中最常见的≥3级TEAE包括中性粒细胞减少症（18.8％和36.0％）和贫血（10.9％和16％）（图5）。
图5 安全性分析
总体而言，本次结果更新再次验证了曲妥珠单抗的优效性、持久的应答以及其PFS和OS获益。
另外，DESTINY-Lung05研究目前正在进行中，将进一步验证德曲妥珠单抗在经治HER2突变晚期NSCLC中国人群中的疗效和安全性，期待肺癌领域首款获批ADC能在中国人群中取得阳性结果，填补领域空白，造福中国HER2突变肺癌患者。
引领前沿，ADC联合治疗有望进一步改善患者获益
程颖教授：ADC在肺癌后线治疗领域取得了关键突破，显示出良好的应用前景。更令人期待的是，DESTINY-Lung04作为一项头对头III期研究，将在HER2突变患者中探索德曲妥珠单抗单药挑战标准疗法帕博利珠单抗+含铂化疗的地位。
结合目前临床治疗现状，仍有很多问题有待解决：第一，HER2变异包括HER2突变、HER2扩增和HER2过表达，而不同变异类型的NSCLC具有较大的生物学和临床异质性，这可能解释了HER2靶向疗法表现出的有限抗肿瘤活性。而大多数研究探索相关药物在HER2变异NSCLC 患者的疗效时并未筛选HER2变异类型，这一定程度也可能影响研究结果。第二，脑转移在HER2突变晚期NSCLC患者中较常见，未来临床研究需要进一步验证疗效或开发新型药物。第三，随着ADC在肺癌领域的发展和崛起，为进一步提高患者疗效和获益，ADC联合其他疗法有可能进一步改变现状。有研究表明，德曲妥珠单抗可增加肿瘤浸润性CD8+ T细胞，并通过主要组织相容性复合物 I增强PD-L1的表达。我们也看到，ADC联合免疫治疗正在开展更多的临床研究，包括DESTINY-Lung03研究正在探索德曲妥珠单抗＋度伐利尤单抗±化疗一线治疗HER2过表达晚期非鳞状NSCLC患者的疗效（NCT04686305）。总体上，ADC联合疗法引领着目前肺癌治疗领域最前沿，期待类似的联合治疗模式能为HER2突变或HER2阳性晚期NSCLC患者带来更多选择和希望。
[1]Riudavets M, Sullivan I, Abdayem P, et al. Targeting HER2 in non-small-cell lung cancer （NSCLC）: a glimpse of hope? An updated review on therapeutic strategies in NSCLC harbouring HER2 alterations. ESMO Open. 2021 Oct;6（5）:100260. doi: 10.1016/j.esmoop.2021.100260. Epub 2021 Aug 31. PMID: 34479034; PMCID: PMC8414039.
[2]Liu SM, Tu HY, Wei XW, et al. First-line pyrotinib in advanced HER2-mutant non-small-cell lung cancer: a patient-centric phase 2 trial. Nat Med. 2023 Aug;29（8）:2079-2086. doi: 10.1038/s41591-023-02461-x. Epub 2023 Jul 24. PMID: 37488286.
[3]Li BT, Smit EF, Goto Y, et al. DESTINY-Lung01 Trial Investigators. Trastuzumab Deruxtecan in HER2-Mutant Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2022 Jan 20;386（3）:241-251. doi: 10.1056/NEJMoa2112431. Epub 2021 Sep 18. PMID: 34534430; PMCID: PMC9066448.
[4]Bob T Li，et al. ESMO 2022. Abstract : 976P.
[5]https://www.fda.gov/
[6]中国临床肿瘤学会(CSCO)指南工作委员会，CSCO非小细胞肺癌诊疗指南2023版.
[7]LBA55-Trastuzumab deruxtecan （T-DXd） in patients （Pts） with HER2-mutant metastatic non-small cell lung cancer （NSCLC）: Interim results from the phase 2 DESTINY-Lung02 trial. 2022 ESMO.
[8]MA13.10-Trastuzumab Deruxtecan in Patients with HER2-Mutant Metastatic Non-Small Cell Lung Cancer: Primary Results of DESTINY-Lung02.2023WCLC.
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