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coopERA BC见刊柳叶刀子刊，口服SERD类新药giredestrant助力内分泌治疗新时代

2023年09月05日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

雌激素受体（ER）阳性乳腺癌约占所有乳腺癌的70%~80%，内分泌治疗是此类患者的主要治疗手段。标准的内分泌治疗主要包括：他莫昔芬等选择性雌激素受体调节剂（SERMs），来曲唑、阿那曲唑、依西美坦等芳香化酶抑制剂（AIs），氟维司群等选择性雌激素受体降解剂（SERDs）。但目前批准的药物存在一定局限性，无法完全抑制雌激素受体信号，或者生物利用度较低。因此，开发更有效、更优耐受的口服SERDs有助于解决当前内分泌治疗的局限性。

Giredestrant（GDC-9545）是一种高效的非甾体口服SERD，通过与ER强效结合，导致ER无法激活靶向基因的转录，并促使ER蛋白降解，从而更彻底地阻断ER信号传导，抑制肿瘤细胞增殖。临床前研究显示，Giredestrant暴露剂量6倍于氟维司群，30mg剂量可达近完全ER结合效果(>90%)，充分体现其强大的完全拮抗作用，可作用于与耐药相关的ER突变。

2020年，giredestrant获得美国FDA ER+/HER2-转移性乳腺癌(mBC)二三线治疗快速通道资格（FTD）。30mg剂量Giredestrant每日一次口服给药，患者耐受性良好，显示出良好的临床获益。

coopERA乳腺癌（BC）研究是giredestrant的关键性研究。2022年ASCO年会更新了coopERA BC的最终分析数据，2022年ESMO年会上公布了coopERA BC生物标志物亚组分析的结果。2023年8月29日，The Lancet Oncology期刊（IF：51.1）在线发表coopERA BC研究的主要和最终分析结局，加州大学洛杉矶分校Sara A Hurvitz教授为第一和通讯作者^[1]。

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coopERA研究介绍

研究设计与研究对象

coopeRA BC（NCT04436744）是一项开放标签、随机、对照、2期研究，比较了giredestrant+哌柏西利 vs 阿那曲唑+哌柏西利在ER+/HER2-早期乳腺癌新辅助治疗中的疗效。

研究于2020年9月4日～2021年6月22日从全球11个国家59家医院或诊所入组年龄≥18岁、临床肿瘤分期为cT1c～cT4a-c（肿瘤≥1.5cm）、术前尚未治疗、美国东部肿瘤学协作组体力状态评分为0～1、基线ki-67≥5%的绝经后ER+/HER2-早期乳腺癌患者。

治疗方案

研究共纳入了221例女性患者，按照1:1随机分配至：

Giredestrant组：第1～14天（机会窗口期）接受Giredestrant（30mg，QD）单药新辅助治疗。随后接受16周的Giredestrant（30mg，QD；第1-28天）+哌柏西利（125 mg，QD；每28天的第1～21天）新辅助治疗。
阿那曲唑组：第1～14天（机会窗口期）接受阿那曲唑（1mg，QD）单药新辅助治疗。随后接受16周的阿那曲唑（1mg，QD；第1-28天）+哌柏西利（125 mg，QD；每28天的第1～21天）新辅助治疗。

根据临床肿瘤分期、基线Ki-67评分和孕激素受体状态对随机化进行分层。

研究终点

Ki-67是公认的乳腺癌预后生物标志物，研究显示内分泌治疗2周后Ki-67的降低程度可作为预测无病生存期获益的一个重要指标。本研究的主要终点是在机会窗期、中心评估的Ki-67相对评分从基线到第2周的几何平均变化。其他关键研究终点包括完全细胞周期阻滞（complete cell cycle arrest, CCCA），定义为第2周Ki-67评分≤2.7%，以及安全性。

coopERA研究的主要结果

221例患者被随机分配至giredestrant+哌柏西利组[n=112；中位年龄62.0岁（IQR：57.0 ~ 68.5）]或阿那曲唑+哌柏西利组（n=109；中位年龄62.0岁[IQR：57.0 ~ 67.0）]。

表1 ITT人群的基线人口统计学和肿瘤特征

在主要分析的数据截止日期（2021年7月19日），从基线至第2周的增殖指数相对变化几何平均值达到主要终点（P = 0.043）。Giredestrant组降低75%（95%CI：-80 ~ -70），阿那曲唑组降低67%（95%CI：-73 ~ -70）。

表2 第2周和手术时Ki-67、CCCA和内分泌抵抗率的变化

截至2021年11月24日最终分析时，giredestrant组与阿那曲唑组相比，最常见的3～4级不良事件发生率：

中性粒细胞减少症：26%（29/112） vs 27%（29/109）；
严重不良事件：4% vs 2%；
治疗相关死亡：0 vs 0；
心梗所致死亡：0.89% vs 0。

表3 安全性可评价人群中最终分析数据（手术时）的不良事件

小结

coopERA BC研究证实在ER+/HER2-早期乳腺癌患者中，口服SERD药物giredestrant对肿瘤细胞增殖的抑制作用明显优于AI阿那曲唑，无论单药还是联合哌柏西利。本研究和其他前期研究结果均显示giredestrant具有非常可喜的抗增殖和抗肿瘤活性，充分证实其值得在后续大样本随机对照研究中进行深入评价。

知识拓展

机会之窗试验（window of opportunity trials，WoTs）

WoTs主要用于癌症确诊后、治疗开始前（术前或新辅助治疗前）的时间窗口。 WoTs治疗时间一般持续2周及以上。 WoTs可以对某种新型药物进行有效的药效学评估，同时可以发现和观察生物标志物的变化。在大部分乳腺癌WoTs中， Ki-67增殖指数都是研究疗效的标准替代物^[2]。

我国关于激素受体阳性乳腺癌新辅助内分泌治疗的指南建议

根据2023CSCO乳腺癌指南，推荐对需要术前新辅助治疗而又不适合化疗、暂时不适合手术或无须即刻手术，以及新辅助化疗不敏感的激素依赖型患者，可考虑新辅助内分泌治疗。

表4 激素受体阳性乳腺癌的新辅助内分泌治疗^[3]

绝经后激素受体阳性患者，新辅助内分泌治疗推荐第三代AI，包括阿那曲唑、来曲唑、依西美坦；部分不适合AI的患者(如骨密度T<-2.5)，可考虑使用氟维司群。绝经前激素受体阳性患者，新辅助内分泌治疗可选卵巢功能抑制联合AI。对于部分需要接受新辅助内分泌治疗的局部晚期患者，也可考虑内分泌联合CDK4/6抑制剂，或参加临床研究。
新辅助内分泌治疗一般应每两个月进行一次疗效评价，治疗有效且可耐受的患者，可持续治疗至6个月。完成术前内分泌治疗后，接受手术治疗，根据术后病理，选择后续治疗方案。
绝经前患者术前内分泌治疗与术前化疗比较的临床研究结果尚有限，除临床研究外，目前原则上不推荐对绝经前患者采用术前内分泌治疗。

新型内分泌药物研究进展

下表为部分评估新型内分泌药物治疗乳腺癌的临床试验。

表5 截至2023年2月17日，评估新型内分泌药物治疗乳腺癌的选定临床试验（ # 进行中，未招募；o 招募中；* 尚未招募）^[4]

参考文献

[1] Prof Sara A Hurvitz, Aditya Bardia, Vanesa Quiroga, et al. Neoadjuvant palbociclib plus either giredestrant or anastrozole in oestrogen receptor-positive, HER2-negative, early breast cancer (coopERA Breast Cancer): an open-label, randomised, controlled, phase 2 study. The Lancet Oncology, Volume 24, Issue 9, September 2023, Pages 1029-1041. https://doi.org/10.1016/S1470-2045(23)00268-1.

[2] ARNEDOS M, ROULLEAUX DUGAGE M, PEREZ-GARCIA J, et al. Window of opportunity trials for biomarker discovery in breast cancer［J］. Curr Opin Oncol, 2019, 31(6): 486-492.

[3] 中国临床肿瘤协会（CSCO）乳腺癌诊疗指南2023.

[4] Corti C, De Angelis C, Bianchini G, Malorni L, Giuliano M, Hamilton E, Jeselsohn R, Jhaveri K, Curigliano G, Criscitiello C. Novel endocrine therapies: What is next in estrogen receptor positive, HER2 negative breast cancer? Cancer Treat Rev. 2023 Jun;117:102569. doi: 10.1016/j.ctrv.2023.102569.

责任编辑：肿瘤资讯-Paine
排版编辑：肿瘤资讯-Paine

2023年09月07日

高恒

凤台县人民医院 | 肿瘤内科

内容很精彩，值得学习！

2023年09月05日

吴向荣

石家庄市平安医院 | 肿瘤内科

Giredestrant（GDC-9545）是一种高效的非甾体口服SERD，通过与ER强效结合，导致ER无法激活靶向基因的转录，并促使ER蛋白降解，从而更彻底地阻断ER信号传导，抑制肿瘤细胞增殖。

2023年09月05日

吕志国

益阳市大通湖区人民医院 | 呼吸内科

雌激素受体（ER）阳性乳腺癌约占所有乳腺癌的70%~80%，内分泌治疗是此类患者的主要治疗手段。