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【中国高研值】mPFS长达11.0月！特瑞普利单抗联合安罗替尼一线治疗不可切除HCC，疗效出色的新选择

2023年09月05日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

“特”别长，超“安”心!

【小编荐言】近年来，不可切除HCC的一线治疗方案不断推陈出新，近期这一治疗领域再次迎来新进展。新兴靶免联合方案——特瑞普利单抗联合安罗替尼一线治疗不可切除HCC，凭借强劲实力斩获亮眼数据！研究结果显示出长生存期、高缓解率，且大多数患者的TRAE为1-2级。其中，ORR 32.3%（mRECIST），DCR 77.4%，mOS 18.2个月，mPFS 11.0个月。

文章中提到，HBV阳性患者的比例与ORIENT-32研究相当（90.3% vs 94%），但mPFS在数值上高于ORIENT-32（11.0个月 vs 4.6个月，非头对头比较）。因此，该靶免联合方案展示了有前景的疗效和可控的安全性，有望为患者提供一种新的治疗选择。

“特瑞普利单抗联合安罗替尼用于一线治疗不可切除HCC的前瞻性、多中心、II期”研究，由海南省肿瘤医院林海锋教授（原就职于海南医学院第二附属医院）团队主导开展。该研究数据首次亮相于2021 ASCO GI，且全文近期已发表于国际期刊《肿瘤学家》（The Oncologist，IF：5.8）上（点击获取原文），文章的通讯作者为林海锋教授和马劼教授（广西医科大学第一附属医院），张诚胜教授（海南医学院第二附属医院）、曾智明教授（广西医科大学第一附属医院）为共同第一作者。

研究背景

纵观全球，肝细胞癌（HCC）每年约有85万新发病例和74万死亡病例，是目前第五大常见恶性肿瘤，也是第三大造成癌症相关死亡发生的主要原因。Global Cancer Statistics 2022报告中提到我国肝癌新发病例近431,383例，其中HCC占85%~90%。大多数HCC患者在被确诊时已处于晚期，无法接受根治性手术或局部治疗，约有50%的晚期HCC患者会进行系统性全身治疗。

目前多款靶向药物已获批用于晚期HCC患者的一线系统治疗，但总体疗效有限，生存获益不高。免疫检查点抑制剂（ICI）在临床应用中疗效显著，免疫联合治疗已成为晚期HCC一线治疗的新标准方案。多个III期研究证明，PD-1抑制剂联合抗血管生成药物一线治疗不可切除HCC，相较于索拉非尼单药显著降低患者的死亡风险。LEAP-002和COSMIC-312研究中，靶免联合方案的客观缓解率（ORR）优于靶向单药的标准治疗方案，但主要终点总生存期（OS）未达到预先设定的统计学显著阈值。HIMALAYA研究中，度伐利尤单抗联合替西木单抗的双免联合治疗方案相较索拉非尼，显著提高OS，但HCC患者接受ICI双免治疗的安全性面临一定挑战。鉴于以上背景，免疫联合治疗方案的最佳选择尚未明确，迫切需要探索更具前景的方案。

研究方法

这项开放标签、单臂、多中心、II期研究（ALTER-H-003）纳入了年龄18~75岁、BCLC B/C期、Child-Pugh评分≤7分、ECOG PS 0/1分、至少包含一个可测量病灶（RECIST v1.1）、既往未接受过全身治疗或局部治疗的HCC患者（可接受感染HBV患者入组）。符合条件的患者将接受安罗替尼（12mg，po，d1-14，q3w）和特瑞普利单抗（240mg，iv，d1，q3w）联合治疗方案不超过2年，直至疾病进展（根据RECIST v1.1标准）、出现不可耐受的毒性或撤回知情同意。

在首次给药前28天及治疗期间每6周进行一次CR/MRI检查，由研究者根据 irRECIST/RECIST v1.1和mRECIST标准评估肿瘤缓解情况，并在4-6周后对疾病进展患者重新进行临床获益评估。对停药后的患者，每12周进行一次随访。同时，使用NCI-CTCAE v4.0进行安全性评估。

本研究的主要终点为ORR，次要终点包括疾病控制率（DCR）、缓解持续时间（DoR）、无进展生存期（PFS）、OS和安全。研究者根据irRECIST/RECIST v1.1和mRECIST标准评估ORR、DCR、DoR和PFS。

研究结果

2020年1月10日至2021年7月23日，研究共筛选35例患者，排除4例不符合纳入标准的患者，剩余31例患者纳入FAS和SAS。截至2023年1月10日，2例患者仍在接受治疗。

基线数据如下：31例患者的平均年龄为56岁（27~75岁），大多数为男性（83.9%）。ECOG PS评分0/1分患者分别有19例（61.3%）和12例（38.7%）；BCLC B期8例（25.8%）、C期23例（74.2%）；Child-Pugh A级30例（96.8%）和B级1例（3.2%）。分别有11例（35.5%）和19例（61.3%）患者存在大血管侵犯和肝外扩散/转移。HBV感染患者占93.5%（28/31）。12例（38.7%）患者的甲胎蛋白（AFP）水平>400ng/mL。

强效缩瘤：特瑞普利单抗联合安罗替尼一线治疗HCC，ORR 32.3%，DCR 77.4%

截至2023年1月10日，中位随访持续时间为23.8个月，中位治疗持续时间为6.8个月。患者基于irRECIST/RECIST v1.1和mRECIST标准分别评估，ORR为29.0%和32.3%；有1例（3.2%）和3例（9.7%）患者达到CR，DCR均为77.4%（表1、图1），mDoR均未达到。

表1 根据irRECIST/RECIST v1.1和mRECIST标准评估的肿瘤缓解情况

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图1 肿瘤缓解情况瀑布图和泳道图

显著改善生存：特瑞普利单抗联合安罗替尼一线治疗HCC，mOS 18.2个月，mPFS 11.0个月

根据irRECIST/RECIST v1.1和mRECIST标准评估，mPFS均为11.0个月（95%CI：3.4~18.5个月），mOS为18.2个月（95%CI：15.8~20.5个月）（图2），6个月、12个月、18个月OS率预计可分别达到86.5%、65.8%及51.9%。

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图2 PFS、OS生存曲线

安全性良好、可控，大多数TRAE为1-2级

特瑞普利单抗联合安罗替尼治疗安全可控，治疗相关AE（TRAE）与已知特瑞普利单抗、安罗替尼单药发生的AE一致。大多数TRAE为1-2级，最常见的≥3级治疗相关不良反应（TRAEs）为手足综合征（9.7%，3/31）、高血压（9.7%，3/31）、关节痛（9.7%，3/31）、肝功能异常（6.5%，2/31）和中性粒细胞减少（6.5%，2/31）。

讨论与思考

近年来，用于不可切除HCC的一线治疗方案发展迅速。基于SHARP研究和REFLECT研究，分子靶向药物索拉非尼和仑伐替尼获FDA批准用于一线治疗HCC。随后，炎症活动和免疫微环境的抑制性在HCC发病机制中的作用被确认，包括ICI在内的免疫疗法在晚期HCC患者中取得巨大突破。多项靶免联合III期研究均证实了PD-1抑制剂联合抗血管生成药物用于一线治疗晚期HCC的疗效显著，ORR在11%~26.1%，mPFS在4.6~8.2个月，mOS在15.4~22.1个月。令人鼓舞的是，本研究观察到的特瑞普利单抗联合安罗替尼这一靶免联合方案的疗效数据与上述数据相当，TRAE的发生率与其他HCC靶免联合方案报告的发生率相似，整体毒性可控。因此，特瑞普利单抗联合安罗替尼一线治疗晚期HCC的疗效显著，安全可控，有望为患者提供一种新的治疗选择。

专家介绍

林海锋

主任医师、硕士研究生导师

海南省肿瘤医院肿瘤内科三病区科室主任
海南省肿瘤防治协会肿瘤免疫与精准治疗专业委员会主任委员
海南省癌症康复与姑息治疗专业主任委员
海南省抗癌协会副理事长
北京肿瘤防治研究会康复与姑息治疗专业委员会副主任委员
中国肿瘤临床学会（CSCO）神经系统肿瘤专家委员
中国抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会委员
国内首批通过中文国际生活方式医学会IBLM认证考试的执业医师
连续2年承担国家慢病健康管理-癌症筛查与早诊培训项目（海南站）
以PI身份主持10余项临床研究，临床研究结果多次发布在ASCO上
主持海南科技厅重点项目3项，发表SCI文章10余篇，其中以通讯作者或第一作者（含共同第一）发表8篇

参考文献

Zhang CS, Zeng ZM, Zhuo MY, Luo JR, Zhuang XH, Xu JN, Zeng J, Ma J, Lin HF. Anlotinib Combined With Toripalimab as First-Line Therapy for Unresectable Hepatocellular Carcinoma: A Prospective, Multicenter, Phase II Study. Oncologist. 2023 Jun 17:oyad169.

责任编辑：肿瘤资讯-Marie
排版编辑：肿瘤资讯-Awa

2023年10月05日

刘敏

郑州大学第一附属医院 | 肿瘤内科

特瑞普利单抗联合安罗替尼一线治疗不可切除HCC，凭借强劲实力斩获亮眼数据！研究结果显示出长生存期、高缓解率，且大多数患者的TRAE为1-2级。