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乳腺癌 GnRHa 究竟该怎么选: 如何制定个体化卵巢抑制治疗方案？

2023年09月01日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

促性腺激素释放激素激动剂(GnRHa)是目前临床中广泛应用于绝经前激素受体阳性(HR+)乳腺癌患者卵巢功能抑制(OFS)的药物。GnRHa通过竞争性结合垂体表面的GnRH受体避免GnRH与之结合，持续抑制垂体分泌黄体生成素(LH)和卵泡雌激素(FSH)，从而抑制雌激素的分泌。目前临床实践中常用的GnRHa包括戈舍瑞林、亮丙瑞林与曲普瑞林，这三类GnRHa在疗效、安全性、剂型等方面存在异同。临床该如何选择？

王瓯晨

主任医师、医学博士、硕士生导师

温州医科大学附属第一医院乳腺外科科主任
美国加州大学Cedars Sinai医学中心访问学者
中国肿瘤临床学会（CSCO）乳腺专家委员会委员
中国抗癌协会肿瘤标志专委会ctDNA技术专家委员会委员
中国医药教育协会乳腺疾病专委会委员
浙江省抗癌协会乳腺癌专委会副主任委员
浙江省医师协会乳腺肿瘤专委会副主任委员
浙江省中西医结合学会乳腺癌专委会副主任委员
温州市抗癌协会乳腺癌专委会主任委员

疗效：丰富循证医学证据提示疗效优异

不同GnRHa在临床研究及实践中应用时间、频次不同，其临床表现也存在差异。其中戈舍瑞林植入剂分别于1989年和1996年于美国和我国上市，目前在我国获批适用于HR+绝经前或围绝经期乳腺癌、可用激素治疗的男性前列腺癌及女性子宫内膜异位症的治疗。在其三十余年的临床应用中积累了丰富的循证医学证据，展示出快速、持久、可逆的疗效优势。

1989年，在一项德国研究者开展的针对绝经前晚期或转移性乳腺癌患者的临床研究中^[1]，戈舍瑞林植入剂就展示了其优异的卵巢功能抑制能力，在短暂的2-3周用药后，患者的血清雌二醇浓度便已降低至绝经后水平。1990年一项纳入333例绝经前晚期乳腺癌患者的大型临床研究中，戈舍瑞林植入剂同样展示了优异的卵巢抑制能力^[2]。

在一项由Bernhard J等开展的国际乳腺癌研究小组(IBCSG)Ⅷ临床研究中^[3]，戈舍瑞林植入剂显示出对比CMF化疗方案更为彻底的卵巢功能抑制，患者用药6个月内闭经率接近100%，且对于≤39岁的患者，在治疗满2年停药后大多数患者的卵巢功能都可得到恢复。

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图1. IBCSG VIII研究中，戈舍瑞林植入剂、化疗与化疗后序贯戈舍瑞林植入剂在≤39岁患者(A)与≥40岁患者(B)中的闭经率曲线

不久前发表于Journal of Clinical Oncology期刊的ASTRRA研究8年随访结果显示^[4]，对于中高危复发风险的HR+乳腺癌患者（特别是绝经前或化疗后卵巢功能恢复人群），在他莫昔芬内分泌治疗中增加2年戈舍瑞林植入剂进行卵巢功能抑制，可显著改善复发风险。

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图2. ASTRRA研究中自入组时(A)与随机化时(B)起戈舍瑞林植入剂+TAM对比单纯TAM的DFS曲线对比

近期，在CDK4/6抑制剂报告的临床研究中也证实了对于早期绝经前乳腺癌患者辅助强化治疗的获益。2023年ASCO大会中NATALEE研究报告了初步结果^[5]，该研究中瑞波西利+AI对比单纯AI显著改善了iDFS。该研究设计中，针对绝经前辅助治疗人群，无论是否加CDK4/6抑制剂，中、高危患者均使用了戈舍瑞林植入剂，在接受戈舍瑞林植入剂的绝经前患者亚组中，观察到的iDFS获益则与整体人群一致。

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图3. NATALEE研究中瑞波西利+AI对比单纯AI带来iDFS改善，两组均使用戈舍瑞林植入剂

安全性：GnRHa安全性良好，用药前需与患者充分沟通

在临床研究中，GnRHa安全性表现都相对良好，较少出现因为不良反应而停止治疗的情况。考虑到其对于雌激素分泌的抑制，患者全身受雌激素控制的皮肤、黏膜、内脏、肌肉血管、神经等组织或器官可能产生暂时性退行性变，应在用药前告知患者这是人体内分泌适应和调整过程中出现的暂时现象，会随着时间的延长而逐渐消失。并指导患者积极参与运动，保持心情舒畅、良好的生活作息及健康的饮食习惯。

另外，由于雌激素属于骨代谢的重要激素，体内雌激素水平低下可能引起骨质疏松、骨质丢失、骨密度降低等问题，应指导患者加强营养，多食含钙丰富的食物如牛奶、虾皮等，增加户外运动，多晒太阳，促进钙的吸收^[6]。

剂型：每月一针，恒定释放更重要

为了方便临床使用，GnRHa通常具有不同规格的不同剂型，包括非缓释的单剂剂型与缓释剂包埋的缓释剂型，目前临床实践中常用的缓释剂型包括戈舍瑞林的缓释植入型，以及亮丙瑞林、曲普瑞林的微球剂型。

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图4. 长效蛋白制剂的主要剂型形式^[2]

微球剂型作为传统缓释剂型，通过水填充孔扩散、聚合物扩散等释放方式保证药物的缓释，会表现为典型的三相释放曲线，出现两次“突释”，导致血药浓度陡然升高，影响药效平稳^[7]。而缓释植入剂型则可以在特定的作用部位以恒定的速率持续释药并维持治疗浓度，而不会因短时间释放大量药物而导致血药浓度的急速升高，作用更为稳定，数据显示，戈舍瑞林3.6mg长效植入剂型起效时间可达1个月^[8]。此外，戈舍瑞林植入剂型采取皮下注射方式，相比微球剂型的肌肉注射，注射体积更小，3.6mg规格注射体积仅为后者的1/200，引起注射部位疼痛的发生率更低^[9]。在一项对比戈舍瑞林植入型与亮丙瑞林作为联合雄激素阻断治疗D2期前列腺癌患者的多中心、随机、双盲、开放对照临床研究中，戈舍瑞林植入型组的注射部位疼痛发生率比亮丙瑞林组降低约77%(0.4% vs. 1.1%)^[10]。

总结：依据患者需求进行个体化GnRHa选择

总体而言，目前常用的戈舍瑞林、亮丙瑞林、曲普瑞林都已在临床研究及实践中进行了丰富应用，积累了疗效、安全性数据。在临床实践中，应考虑患者的个体情况进行选择。其中，戈舍瑞林植入剂在临床研究中疗效表现出色，安全性可，可以为绝经前HR+患者达到高效、持久、可逆的卵巢抑制功效，更以其独有缓释植入剂型避免了突释效应。

参考文献

[1] Kaufmann M,et al. Goserelin, a depot gonadotrophin-releasing hormone agonist in the treatment of premenopausal patients with metastatic breast cancer. German Zoladex Trial Group[J]. Journal of clinical oncology, 1989, 7(8): 1113-1119.

[2] Blamey R W, Jonat W, Kaufmann M, et al. Goserelin depot in the treatment of premenopausal advanced breast cancer[J]. European Journal of Cancer, 1992, 28(4-5): 810-814.
[3] Bernhard J, Zahrieh D, Castiglione-Gertsch M, et al. Adjuvant Chemotherapy Followed By Goserelin Compared With Either Modality Alone: The Impact on Amenorrhea, Hot Flashes, and Quality of Life in Premenopausal Patients-The International Breast Cancer[J]. Journal of clinical oncology, 2007, 25(3): 263-270.
[4] Baek S Y, Noh W C, Ahn S H, et al. Adding Ovarian Suppression to Tamoxifen for Premenopausal Women With Hormone Receptor–Positive Breast Cancer After Chemotherapy: An 8-Year Follow-Up of the ASTRRA Trial[J]. Journal of Clinical Oncology, 2023: JCO. 23.00557.
[5] Ribociclib and endocrine therapy as adjuvant treatment in patients with HR+/HER2− early breast cancer: Primary results from the phase III NATALEE trial. 2023 ASCO. LBA 500.
[6] 张晔.乳腺癌患者皮下注射戈舍瑞林的不良反应及护理[J].江苏医药, 2016, 42(4):2.DOI:CNKI:SUN:YIYA.0.2016-04-051.
[7] Priyanka Agarwal, et al. Drug Discov Today . 2013;18(7-8):337-49.
[8] 丁源、陈新、涂家生、孙春萌. 蛋白及多肽类药物长效化制剂学技术研究进展[J].中国药科大学学报, 2020, 51(4):8.DOI:10.11665/j.issn.1000-5048.20200407.
[9] Differentiating ZOLADEX from leuprolide, buserelin and triptorelin in prostate cancer. AstraZeneca 2006.
[10] Sarosdy M F, Schellhammer P F, Sharifi R, et al. Comparison of goserelin and leuprolide in combined androgen blockade therapy[J]. Urology, 1998, 52(1): 82-88.i:10.1001/jamaoncol.2016.4188.

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