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转移性和非转移性NSCLC生物标志物检测亚洲专家共识

2023年08月28日

来源：肿瘤资讯

全球每年有200万例肺癌病例，其中60%发生在亚洲。在过去20年里，西方国家肺癌死亡率保持稳定或下降趋势，但亚洲国家肺癌的死亡率却呈现上升趋势。这可能是由多个因素造成的，包括肺癌的流行病学和分子特征以及亚洲国家的治疗可及性不佳。

亚洲国家与西方国家的肺癌分子特征是不一样的，尤其是肺腺癌。在高加索患者中，肺腺癌的EGFR突变率为10-15%，而在亚裔非吸烟患者中，肺腺癌的EGFR突变率为60-70%。相比之下，KRAS突变时高加索肺腺癌患者最常见的肿瘤驱动基因，而在亚裔肺腺癌患者中的突变率仅为10%不到。其他已经明确的肿瘤驱动基因患病率在亚裔和非亚裔肺腺癌患者中类似。既往一项纳入2126例亚裔非吸烟肺腺癌的汇总分析提示，EGFR突变率为74%，ALK重排率为6%，ROS1重排率为0.8%，ERBB2（HER2）突变率为4%，RET重排和MET 14外显子跳跃突变的发生率分别为1%。近年来，NSCLC的管理发生了重大转变，从化疗等非特异性治疗转为靶向治疗。在有驱动基因突变的肿瘤中，靶向治疗显著改善了患者的预后和生活质量。因此，检测预后价值的生物标志物已成必要步骤。

尽管包括细胞学标本在内的肿瘤组织是检测突变的标准标本，但在最初的组织学或细胞学诊断后，可能无法获得足够的材料进行后续检测。在这种情况下，可能需要二次活检，但这可能并不适用于所有患者。液体活检由于其相对的无侵袭性和可克服肿瘤异质性局限性的潜力而越来越被接受。液体活检的分析依赖于肿瘤DNA脱落到血液之中，但这对于肿瘤负担较低或肿瘤局限于中枢神经系统等“保护区”的患者来说可能不太容易获取。此外，与所有依赖DNA的检测一样，检测复杂基因组变异（如重排和大内含子）的灵敏度可能低于基于蛋白质或基于RNA的检测技术。表1记录了NSCLC患者最常用的检测方法。

表1：NSCLC常见的生物标志检测技术

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推荐1：非转移性NSCLC患者的生物标志物检测

非转移性可切除性 NSCLC患者

腺癌：不推荐对IA期患者进行常规EGFR和PD-L1检测；
腺癌：对于IA期以上分期患者，诊断时应使用PCR（聚合酶链式反应）评估EGFR突变状态，如EGFR突变阳性或PD-L1≥1%，则按照当地推荐方案进行治疗；
鳞癌：不推荐对IA-IIIA期患者进行常规EGFR突变检测，不推荐对IA期患者进行PD-L1检测；

非转移性不可切除性 NSCLC患者

如果患者适宜根治性放化疗，则考虑评估PD-L1表达状态（无论组织学类型是腺癌还是鳞癌）和EGFR突变状态（仅腺癌），并遵循当地推荐方案进行治疗；
如果患者不适宜根治性放化疗，则遵循转移性疾病的检测推荐；

对于不可切除的肿瘤，用于诊断的组织活检标本也可用于生物标志物的评估；

对于可切除的肿瘤，约3周的检测结果报告周期是可接受的，对于不可切除的肿瘤，由于治疗的紧迫性，因此优选检测结果报告周期≤2周的；

图1：非转移性可切除性肺癌患者推荐的生物标志物检测

图2：非转移性不可切除性肺癌患者推荐的生物标志物检测

推荐2：转移性NSCLC患者的生物标志物检测（腺癌）

所有肺腺癌患者都应同时接受PD-L1和EGFR，ALK，ROS1驱动基因检测

考虑：只要可能，临床医生在开始一线治疗之前应等待驱动型生物标志物检测的结果，对于治疗的决定不应该只基于PD-L1的检测结果。

如可能，肿瘤组织标本应用于基因检测，如果组织标本不可及或二次活性不可行，则应该考虑进行ctDNA检测

推荐的检测方法：使用以PCR为基础的方法进行EGFR检测，以IHC（免疫组织化学）为基础的方法进行ALK检测，以原位杂交或IHC为基础的方法进行ROS1重排检测。如需覆盖更广泛的变异类型时可考虑使用诸如NGS之类的方法进行检测

EGFR检测应评估所有常见和非常见的驱动突变，包括20号外显子插入突变。仅使用PCR方法时会遗漏某些病理性变异，所以应考虑使用NGS进行检测

如果靶向治疗可及，应在初始治疗开始前对所有相关基因进行可疑变异检测（除EGFR突变，ALK和ROS1重排外，还应评估BRAF V600E突变，MET 14外显子跳跃突变，KRAS和ERBB2突变，RET和NTRK重排）

考虑：如需对多个基因进行检测，对于单个生物标志物，应考虑panel（高通量测序技术）检测而非单点顺序检测。

至取得检测结果的周转时间应≤2周为宜

如初始测试不能为转移性腺癌提供生物标志物信息，则应采取措施：

不推荐常规检测肿瘤突变负荷（TMB）和高微卫星不稳定状态（H-MSI）

当初始检测（组织或血浆的单基因分析）没有发现驱动突变时，应继续进行基因生物标志的检测

考虑：如果使用的是基于NGS的panel检测作为初始检测方法，则不建议常规进行后续检测。
考虑：当进行后续检测时，基于NGS的panel检测是优选方法。

对于不需要立即进行治疗的临床场景，在开始初始治疗前应等待后续检测结果，然后再根据当地推荐的治疗方案进行治疗。在这种情况下，应最小化至取得检测结果的周转时间（≤2周）

对于需要立即进行治疗的临床场景，应遵循当地驱动基因阴性转移性NSCLC的治疗指南进行治疗

图3：转移性肺腺癌患者推荐的生物标志物检测

推荐3：转移性NSCLC患者的生物标志物检测（鳞癌）

检测所有患者肿瘤组织的PD-L1

对不吸烟或轻度吸烟的患者，或基于临床考量，进行EGFR突变检测。考虑进行MET 14外显子跳跃突变检测（如果存在肉瘤样组织，则强烈推荐）。不建议在此步骤中检测其他生物标志物

考虑：如果临床怀疑腺鳞癌或带有腺癌成分的鳞癌，如肺外周或非吸烟者的鳞状细胞癌，应遵循腺癌的推荐检测方案

进行EGFR检测时，应评估所有常见和非常见的驱动突变，包括20外显子插入突变

如可及，肿瘤组织标本应用于基因检测，如果组织标本不可及或二次活性不可行，则应该考虑进行ctDNA检测

至取得检测结果的周转时间应≤2周为宜

如初始测试不能为转移性鳞癌提供生物标志物信息，则应采取措施：

如果鳞癌的初始基因检测没有检测到驱动型变异，则不需要进行后续检测

推荐4：疾病进展（PD）时的生物标志物检测

第一代或第二代EGFR-TKI进展后：如果可行，在ctDNA或新取得的肿瘤组织标本中进行EGFR T790M检测。如果在ctDNA中没有检测到有用的生物标志物，则进行活检并对组织进行EGFR T790M检测，且需评估组织学类型

第三代EGFR-TKI进展后：如果可行，在ctDNA或新取得的肿瘤组织标本中进行NGS panel检测。如果在ctDNA中没有检测到有用的生物标志物，则进行活检并评估组织学类型

其他靶向治疗（非免疫检查点抑制剂）进展后：在这种情况下，新取得的有用的变异并不常见。如果资源不受限制，在可行的情况下，在ctDNA或新取得的肿瘤组织标本中进行NGS panel检测

免疫检查点抑制剂和或化疗（无靶向治疗史）进展后：

如既往接受过完整的生物标志物检测，当没有发现有用的驱动型变异时，不推荐进行额外的生物标志物检测。
如果既往接受过生物标志物检测，且检测到有用的驱动型变异时，不推荐进行额外的生物标志物检测。
如果既往接受了不完整的或没有接受过生物标志物检测，则推荐对ctDNA或肿瘤组织标本（存档的或新取得的）进行全面的NGS panel检测。

至取得检测结果的周转时间应≤2周为宜

图4：疾病进展时推荐的生物标志物检测

写在最后的话：本共识为非转移性和转移性亚洲NSCLC患者的生物标志物检测提供了实用的建议。

参考文献

Tetsuya Mitsudomi, Daniel Tan, James Chih-Hsin Yang, Myung-Ju Ahn, Ullas Batra, Byoung-Chul Cho, Gerardo Cornelio, Tony Lim, Tony Mok, Kumar Prabhash, Thanyanan Reungwetwattana, Sheng-Xiang Ren, Navneet Singh, Shinichi Toyooka, Yi-Long Wu, Pan-Chyr Yang, Yasushi Yatabe, et al. J Thorac Oncol. 2023 Apr;18(4):436-446.

仅供医疗卫生专业人士参考
审批编号：CN-115004，过期日期：2025-2-27

责任编辑：Yuno
排版编辑：Alin

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