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柳叶刀｜TROPiCS-02最终OS：SG治疗HR+/HER2-MBC，普适还是部分获益?

2023年08月25日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

戈沙妥珠单抗（sacituzumab govitecan，简称SG）是抗体偶联药物（ADC）中的重磅嘉宾，是全球首个且唯一获批的靶向人滋养细胞表面抗原2（Trop-2）的 ADC。最早获批用于三阴性乳腺癌（TNBC）的后线治疗。

为进一步验证SG对HR+/HER2-乳腺癌的疗效，UCSF海伦迪勒家庭综合癌症中心Hope S.Rugo教授作为研究PI，开展了TROPiCS-02 Ⅲ期研究。该研究于2022年ASCO年会和2022年ESMO年会公布了PFS和中期OS数据，并基于此研究，FDA批准了SG在HR+/HER2-转移性乳腺癌中的适应症^[1]。2023年ASCO年会上，TROPiCS-02研究公布了最终OS分析结局，2023年8月25日，该研究成果正式刊登《柳叶刀》（IF:168.9）^[2]，并于同期发表述评^[3]。

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戈沙妥珠单抗获批适应症

2020 年 4 月，SG获得了美国食品药品监督管理局（FDA）加速批准，用于治疗：先前已接受过至少2种疗法、其中至少1种疗法治疗转移性疾病的不可切除性局部晚期或转移性TNBC成人患者。并于 2021年4月7日获得了完全批准。

2021年4月13日，SG再获美国FDA批准一个新的适应症，用于治疗：先前接受过含铂化疗、还接受过一种PD-1抑制剂或一种PD-L1抑制剂治疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌（UC）成人患者。

2022年6月7日，SG获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准，用于接受过至少2种系统治疗（其中至少1种为针对转移性疾病的治疗）的不可切除局部晚期或转移性TNBC成人患者。

2023 年 2 月 3 日，FDA批准SG用于既往接受过内分泌治疗且 ≥2 线系统治疗（针对转移性疾病）的HR+/HER2-（IHC 0、1+或 2+/ISH-）的不可切除的局部晚期或转移性乳腺癌患者。

TROPiCS-02研究介绍

对于化疗耐药、内分泌治疗耐药，甚至CDK4/6抑制剂也耐药的HR+/HER2-晚期乳腺癌（MBC）患者，过去几乎没有可供选择的治疗方案。2022年，TROPiCS-02研究首次证实了SG对此类患者有效，可显著改善无进展生存期（PFS）。然而SG能否显著延长患者的总生存期（OS）?

该国际多中心非盲随机对照Ⅲ期临床研究（NCT03901339）于2019年5月30日～2021年4月5日从北美（美国、加拿大）和欧洲（比利时、法国、德国、意大利、荷兰、西班牙、英国）91个中心入组已确诊为HR+/HER2-乳腺癌、局部复发无法手术或远处转移、早期或晚期接受过内分泌治疗和紫杉类化疗以及CDK4/6抑制剂治疗、晚期接受过2～4种化疗方案的776例患者，筛选出543例患者按1∶1随机分为两组：

SG组（N=272）：每21天的第1天和第8天静脉注射SG（10mg/kg）进行单药治疗。
医生选择化疗组（N=271）：选择艾立布林、长春瑞滨、卡培他滨、吉西他滨其中之一进行单药化疗。

主要终点为PFS（既往已报告且未纳入本分析），次要终点包括OS、客观缓解率 (ORR) 和患者报告结局。使用分层对数秩检验和 Cox 回归评估总生存期。通过免疫组化法评估肿瘤组织中的 Trop-2 表达。在统计检验分层中，如果总生存期显著，则随后检验 ORR 和患者报告结局。　

主要结果

截至2022年7月1日，中位随访12.5个月（IQR：6.4～18.8），543例患者中死亡390例。

SG组与医生选择化疗组相比：SG组的中位OS延长3.2个月[14.4个月（95%CI：13.0～15.7） vs 11.2个月（95%CI：10.1～12.7）]；总死亡风险降低11%（HR：0.79，95%CI：0.65～0.96，P=0.020）。

图1.意向治疗人群中的OS

根据亚组分析，无论种族、年龄、ECOG体力状态评分、乳腺癌转移后内分泌治疗时间长短、乳腺癌转移后化疗方案线数、CDK4/6抑制剂治疗时间长短、TROP2表达水平高低，SG组与医生选择化疗组相比，总死亡风险都降低，尤其对于内脏转移患者。

图2 OS的亚组分析

SG组 vs 医生选择化疗组：

ORR：SG组患者的ORR提高63%（OR：1.63，95%CI：1.03～2.56，P=0.035）；
整体健康状况和生活质量恶化时间：中位4.3个月 vs 3.0个月；SG组患者的整体健康状况和生活质量恶化风险降低25%（HR：0.75，95%CI：0.61～0.92，P=0.0059）;
疲劳恶化时间：中位2.2个月 vs 1.4个月；SG组患者的疲劳恶化风险降低27%（HR：0.73，95%CI：0.60～0.89，P=0.0021）。

表1 治疗有效性总结

SG的安全性与既往研究（包括TROPiCS-02研究首次分析和ASCENT研究）一致，仅1例致命不良事件（中性粒细胞减少性结肠炎所致败血性休克）被确定与SG治疗相关。

表2 治疗中出现的不良事件总结

小结

TROPiCS-02 是迄今为止针对既往接受过内分泌和 CDK4/6 抑制剂治疗的内分泌抵抗性和化疗抵抗性HR+/HER2-转移性乳腺癌患者中进行的最大的临床试验，反映了当前的标准治疗。TROPiCS-02 的更新疗效分析表明，SG的OS获益在统计学上显著优于化疗，支持之前报告的 PFS 数据，且安全性可控。这些数据支持SG成为此类患者治疗的新选择。

SG治疗HR+/HER2-转移性乳腺癌：

普适还是部分患者获益?

德国乳腺研究组（German Breast Group，GBG）Sibylle Loibl教授和Johannes Holtschmidt在述评中表示：“尽管TROPiCS-02 试验OS的改善具有统计学显著性，这些结果是否具有临床意义仍有待确定，仍需确定SG治疗的具体获益人群”。

该人群接受了大量预治疗，50%的患者既往接受过≥3线化疗治疗转移性乳腺癌。既往接受 CDK4/6 抑制剂治疗>12个月或作为一线治疗的患者的获益相对较小的情况需要讨论。接受一线 CDK4/6 抑制剂治疗的患者不太可能从SG治疗中获益。接受 CDK4/6抑制剂治疗>12个月与<12个月的患者相比，PFS获益在数值上更小，OS获益不确定，这可能是由于内分泌敏感性更高所致，表明该人群可能不是此类治疗的受益人群。

然而，鉴于 TROPiCS-02 中的绝对PFS 和OS获益相对较小，并且考虑到SG的相关毒性，必须确定从SG治疗中获益的患者。SG组中UGT1A1 基因型纯合子的患者有92%发生3级不良事件，相比之下，野生型和杂合子组分别为67%和75%。纯合子 UGT1A1 突变率接近10%。为预防治疗相关死亡，且SG可能很快成为早期乳腺癌的治疗选择，故应考虑检测UGT1A1以避免重度中性粒细胞减少症。

参考文献

[1] U.S. FDA Approves Trodelvy® in Pre-treated HR+/HER2- Metastatic Breast Cancer.From: https://www.gilead.com/news-and-press/press-room/press-releases/2023/2/us-fda-approves-trodelvy-in-pretreated-hrher2-metastatic-breast-cancer
[2] Hope S Rugo, Aditya Bardia, Frederik Marmé, et al. Overall survival with sacituzumab govitecan in hormone receptor-positive and human epidermal growth factor receptor 2-negative metastatic breast cancer (TROPiCS-02): a randomised, open-label, multicentre, phase 3 trial. LANCET. Available online 23 August 2023. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(23)01245-X.

[3] Sibylle Loibl, Johannes Holtschmidt. Sacituzumab govitecan in HR+ and HER2- metastatic breast cancer: for all or for some?LANCET. Published:August 23, 2023. DOI:https://doi.org/10.1016/S0140-6736(23)01783-X.

责任编辑：肿瘤资讯-Paine
排版编辑：肿瘤资讯-Paine

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TROPiCS-02 是针对既往接受过内分泌和 CDK4/6 抑制剂治疗的内分泌抵抗性和化疗抵抗性HR+/HER2-转移性乳腺癌患者中进行的最大的临床试验。TROPiCS-02 的更新疗效分析表明，SG的OS获益在统计学上显著优于化疗，且安全性可控。这些数据支持SG成为此类患者治疗的新选择。