2023年6月发表在The Lancet上的TRANSCEND CLL 004研究显示，对于BTK抑制剂或者BCL-2抑制剂治疗不耐受或者疾病进展的R/R CLL/SLL患者，CD19 CAR-T细胞治疗Lisocabtagene maraleucel有望使其达到MRD阴性。近期，该研究的全文正式刊登于The Lancet，来自科罗拉多大学 Anschutz 医学院Manali Kamdar教授同期发表述评。
随着小分子靶向药物如BTK抑制剂、PI3K抑制剂、BCL-2抑制剂的不断发展，慢性淋巴细胞性白血病（CLL）/小淋巴细胞性淋巴瘤（SLL）患者的疗效获得显著提升。然而，对于在接受BTK抑制剂或BCL-2抑制剂治疗后出现不耐受或疾病进展的患者，预后不佳，且尚无针对此类患者的标准治疗方案。
单次输注CD19 CAR-T（Liso-cel）可诱导R/R CLL/SLL产生持久的CR/Cri，且安全性整体可控
Lisocabtagene maraleucel(简称Liso-cel) 是一种自体CD19 CAR-T细胞产品，以相等的CD8+和CD4+ CAR+ T细胞目标剂量给药。关于Liso-cel单药治疗复发/难治（R/R）CLL/SLL患者疗效及安全性1-2期研究（TRANSCEND CLL 004研究）的单药治疗部分的主要分析结果于2023年6月份刊登于The Lancet[1]上，初步结果喜人。
患者
该研究入组的患者为≥18岁的R/R CLL/SLL患者，且满足以下任一条件：
既往BTK抑制剂治疗失败或不符合BTK抑制剂的治疗条件；
有高危细胞遗传学特征的患者需既往至少接受过二线治疗；
有标准风险特征的患者需既往至少接受过三线治疗。
研究设计
所有患者均接受白细胞单采以生成Liso-cel。在生产制备Liso-cel期间，研究者可酌情决定使用桥接疗法控制疾病。在接受清淋化疗（氟达拉滨30 mg/m²和环磷酰胺300 mg/m²静脉给药，每日一次，持续3天）前，重新评估患者的可测量疾病；2–7天后，患者静脉输注Liso-cel，总靶剂量水平（DL）为1期阶段50×106 CAR-T细胞（DL1）或2期阶段100×106 CAR-T细胞（DL2）。
主要疗效终点为基于独立审查委员会（IRC）根据iwCLL 2018评估标准对既往BTK抑制剂和维奈克拉治疗失败的R/R CLL/SLL患者在Liso-cel治疗后的完全缓解（CR）或缓解伴骨髓不完全恢复（CRi）（作为主要疗效分析集）。次要终点是在DL2的主要疗效分析组中，血液中的总缓解率（ORR）和MRD阴性率。
137例入组患者接受了白细胞单采，其中131例 (96%) 患者成功生产了Liso-cel，并输注至117例患者（全安全性分析集），包括 DL2剂量下主要疗效分析集中的49例患者。
图1 研究概况
疗效
在DL2剂量下主要疗效分析集(n=49)中，IRC评估的CR/CRi率为18%（n=9；p=0.0006；主要终点），次要终点ORR为43%(n=21)，与无效假设相比无统计学显著性 (p=0.39)。基于研究者根据 iwCLL 2018 进行的评估，CR/CRi率为24%(n=12)，ORR为57%(n=28)。
在30例del（17p)、TP53突变或两者兼具的患者中，CR/CRi率为23%，ORR为47%。在DL2的主要疗效分析组中，血液MRD阴性率为63%，骨髓MRD阴性率为59%。
图2 DL2剂量下，主要疗效分析集的Kaplan-Meier曲线
至首次缓解的中位时间为1.2个月，至首次完全缓解的中位时间为3.0个月。中位缓解持续时间为35.3个月，中位无进展生存期（PFS）为11.9个月，中位总生存期（OS）为30.3个月。
安全性
在整个安全性集（n=117)中，108(92%)例患者发生≥3级治疗中出现的不良事件，最常见的是血细胞减少，包括中性粒细胞减少、贫血和血小板减少。研究期间发生51例死亡，其中8例发生在CAR-T细胞输注前，43例发生在CAR-T细胞输注后，死亡原因主要是因为疾病进展和不良反应及其他原因，大多数死亡Liso-cel不相关。99例(85%)患者发生任何级别的细胞因子释放综合征，其中10例(9%)患者为3级，无4级或5级细胞因子释放综合征发生。53例(45%)患者发生任何级别的神经系统事件，其中21例(18%)患者为3级，1例1级，无5级发生。20例(17%)患者发生3级及以上感染。11例(9%)患者发生第二原发恶性肿瘤，但与Liso-cel无关。DL2剂量下以及BTK抑制剂进展和维奈克拉治疗失败子集的安全性结局与整个人群一致。
表1 治疗相关安全性（安全性集）
TRANSCEND CLL 004研究：关键的一小步，有望成就未来的一大步
TRANSCEND CLL 004研究证实，针对R/R CLL/SLL患者，包括既往BTK抑制剂治疗后疾病进展和维奈克拉治疗失败的患者，单次输注Liso-cel可诱导产生持久的CR/Cri，同时安全性整体可控。这些结果支持一次性输注Liso-cel作为R/R CLL/SLL的潜在新治疗方式。日前，该研究全文于The Lancet[2]正式出版，科罗拉多大学 Anschutz 医学院Manali Kamdar教授同期发表题为“Embracing chimeric antigen receptors for relapsed chronic lymphocytic leukaemia”述评。
Manali Kamdar教授表示，虽然目前研究初步结果展现出来的CR/Cri看似不那么令人满意，但这种细胞疗法的真正优势在于达到了MRD阴性。值得注意的是，使用灵敏度为10-4的二代测序，血液MRD阴性率为63.3%，并与骨髓结果一致。需要强调的是，在疗效分析队列中，所有可评估的双重难治性CLL患者，无论通过iwCLL2018标准评估达到CR还是PR，均达到了MRD阴性。此外，20例病情稳定的患者中有12例患者也达到了MRD阴性。探索性分析显示，MRD阴性与PFS之间存在直接相关性，这是具有潜在临床意义的重要发现。首先，MRD评估被证明是CAR-T细胞治疗后结局的替代指标，类似于化疗和维奈克拉方案。这种相关性可以在未来的细胞治疗试验中使用，以提高MRD阴性率。其次，如果患者达到了MRD阴性，即使他们没有达到iwCLL2018 CR/CRi缓解标准，那么仍然可以从Liso-cel治疗中获益。这一发现对iwCLL2018的反应标准提出了质疑，强调了及时修订纳入MRD评估的必要性。再者，考虑到血液MRD阴性率与骨髓MRD阴性率的一致性，合理地预期非侵入性分子血液监测可能在未来会取代侵入性骨髓评估。
安全性方面，Manali Kamdar教授认为，总体不良反应特征似乎是可控的。
研究设计方面，Manali Kamdar教授认为，该研究除了是一项单臂研究并且随访时间较短之外，另外一个关键的局限性是缺乏患者报告的结局和生活质量的评估。而这些结果在新兴疗法的动态环境中是至关重要的，以确定Liso-cel不仅可以增强疗效，还对患者的健康产生积极影响。评估患者报告的结果和生活质量将为风险-效益评估提供重要参考，有助于明确CAR-T细胞治疗是否可作为潜在的后续治疗选择提供指导。
Manali Kamdar教授在述评的最后提出未来临床试验的探讨方向：应优先考虑诸如协同靶向药物的联合应用、靶向新型抗原以及开发增强的CAR -T细胞结构等策略，因为这些方法有潜力提高靶向特异性，改善T细胞活化和持久性，克服耐药机制，管理毒性反应，并提高长期疗效。
总之，TRANSCEND CLL004研究结果代表了CAR-T细胞治疗在CLL领域中迈出的关键一步，为CLL患者注入了新的希望。
[1] Siddiqi T,et al. Lisocabtagene maraleucel in chronic lymphocytic leukaemia and small lymphocytic lymphoma (TRANSCEND CLL 004): a multicentre, open-label, single-arm, phase 1–2 study.Lancet . 2023 Jun 5;S0140-6736(23)01052-8. doi: 10.1016/S0140-6736(23)01052-8.
[2]Kamdar M.Embracing chimeric antigen receptors for relapsed chronic lymphocytic leukaemia.Lancet . 2023 Aug 19;402(10402):590-592. doi: 10.1016/S0140-6736(23)01611-2.
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