山东省肿瘤医院 乳腺外科一病区
第二届中国临床肿瘤学会(CSCO)乳腺癌专委会委员
山东省抗癌协会靶向治疗分会青委会委员兼秘书
山东省抗癌协会肿瘤精准治疗分会青委会委员
山东省临床肿瘤学会患者教育专家委员会委员
主要从事乳腺肿瘤的筛查、诊断、治疗与研究工作。擅长乳腺癌的保乳手术、根治手术、前哨淋巴结活检术和良性肿瘤的微创切除术等外科治疗，精通乳腺癌的化疗、靶向治疗、内分泌治疗等综合治疗，熟悉乳房肿瘤穿刺活检术、输液港植入术等操作，已发表SCI论文19篇、中文核心论文22篇，其中第一作者SCI论文9篇，累计总影响因子30+，国家发明专利4项，主持并参与国家级、省部级基金10项。
三阳性乳腺癌（TPBC）是指雌激素受体（ER），孕激素受体（PR），人表皮生长因子受体2（HER2）表达均为阳性的乳腺癌，占所有乳腺癌亚型的5% ~ 10%[1-4]。目前国内外指南均推荐TPBC首选治疗为化疗联合靶向治疗，但ER表达大于30%的患者从抗HER2靶向治疗联合化疗获益较小[5]。
临床和临床前研究证据证实HER2和ER通路之间存在交互作用，从而介导内分泌治疗和抗HER2靶向治疗耐药[6]。此外，研究表明有2/3的TPBC本质分型为luminal A或B型，其生物学特性更接近于HR阳性/HER2阴性乳腺癌，而HR阴性/HER2阳性本质分型中仅有10%左右为Luminal A或B[4]。针对TPBC接受抗HER2靶向治疗联合化疗应答率相对较低的问题，亟需寻求探索新的治疗方式，优化治疗策略。
内分泌治疗联合靶向治疗双通路阻断能更好的控制TPBC肿瘤的增长，尤其对部分化疗不能耐受及化疗联合靶向治疗病情稳定需要维持治疗的患者获益更显著。目前多种抗HER2靶向药物不断问世，以及细胞周期蛋白依赖激酶4和6 (CDK4/6)抑制剂的临床应用，不同抗HER2靶向药物联合CDK4/6抑制剂治疗在TPBC的临床应用正在不断的探索研究。
1. 内分泌治疗联合单靶治疗
对于TPBC晚期患者，抗HER2靶向治疗联合内分泌治疗，相比于单纯内分泌治疗可以显著提高疗效。TAnDEM试验[7]、EGF 30008试验[8]及eLEcTRA试验[9]均显示TPBC患者一线接受芳香化酶抑制剂（AI）联合拉帕替尼或曲妥珠单抗单靶治疗的PFS均优于单纯AI内分泌治疗。Ozaki等[10]回顾性分析了28例TPBC复发或晚期乳腺癌接受曲妥珠单抗联合氟维司群治疗的PFS数据，结果显示中位PFS为6.4个月，中位总的生存（OS）为35.3个月，其中1例患者达到疾病部分缓解，17例患者病情稳定，疾病控制率达到64%，无三级不良事件发生率。因此，曲妥珠单抗和氟维司群联合治疗TPBC转移性乳腺癌患者安全有效，可作为该人群标准抗HER2治疗进展后的治疗选择。
内分泌联合靶向治疗对比单纯内分泌治疗能给患者带来PFS获益，但TPBC患者是否能首选内分泌联合靶向治疗而豁免化疗仍需不断探索。Statler等[11]公布的真实世界研究旨在明确TPBC晚期患者一线治疗的应用情况，该研究分析了国家肿瘤数据库中2010至2015年间接受内分泌治疗或化疗的6234例TPBC，结果显示3770例（60.5%）接受内分泌治疗的患者中39%接受了抗HER2靶向治疗，2464例（39.5%）接受化疗的患者中48%接受了抗HER2靶向治疗，内分泌治疗联合靶向治疗较化疗联合靶向治疗能够显著改善OS（56个月 vs. 46.8个月；HR 0.74，P=0.004）。所以，对于部分难以耐受化疗的晚期TPBC患者可以选择内分泌治疗联合靶向治疗的降阶治疗。但本研究具体内分泌治疗方案不详，且为回顾性研究，仍需要前瞻性的研究来评估以及通过识别生物标志物来预测可以豁免化疗的获益人群。
Hua等[12]开展了SYSUCC-002前瞻性多中心研究表明晚期TPBC一线曲妥珠单抗+内分泌治疗不劣效于曲妥珠单抗+化疗（中位PFS 19.2个月 vs. 14.8个月；HR 0.88;95% CI, 0.71–1.09; P< 0.0001）。该研究数据为TPBC进行抗HER2靶向联合内分泌治疗的临床研究设计提供了重要的参考依据。
2. 内分泌治疗联合双靶治疗
随着帕妥珠单抗在临床上的应用，曲帕双靶联合化疗有效提高了患者的生存获益。基于TAnDEM研究[7]和CLEOPATRA研究[13]的设计，开展了PERTAIN研究[14]，即TPBC晚期患者一线是否可以使用AI联合曲妥珠单抗+帕妥珠单抗提高疗效，研究证明与AI 联合曲妥珠单抗相比，AI联合双靶可显著延长PFS（18.89个月vs.15.80个月 HR 0.65; 95% CI, 0.48-0.89; P =0.0070）。值得注意的是，入组的患者在内分泌治疗和靶向治疗之前，允许使用诱导化疗。两组患者有55%以上先用化疗联合靶向治疗，再用内分泌联合靶向治疗。所以，PERTAIN研究并不是单纯的内分泌联合靶向治疗的研究，而是在化疗稳定的基础上再进行内分泌维持治疗。所以，AI联合双靶治疗可以作为化疗联合双靶治疗病情缓解患者的一种维持治疗手段。
PERNETTA研究（NCT01835236）[15]对比了TPBC使用曲帕双靶联合内分泌治疗和曲帕双靶联合化疗序贯内分泌治疗两组在一线进展后二线使用T-DM1治疗的 2年OS及DFS，结果显示曲帕双靶不联合化疗方案的一线治疗PFS较短（8.3个月 vs. 23.7个月），但是与含化疗组比较2年OS率无差异（75.0% vs. 74.2%），且化疗与更多的不良反应相关，说明使用一线双靶抗HER2治疗联合内分泌治疗，二线T-DM1进行治疗的方案时，对于部分患者省略化疗方案也是一种选择。
目前抗HER2靶向药物层出不穷，小分子TKI、大分子单抗等不同作用机制靶向药物联合治疗是否能够进一步改善TPBC患者的生存获益值得临床研究探索。ALTERNATIVE Ⅲ期随机对照研究[2]显示拉帕替尼+曲妥珠单抗+AI双重抗HER2治疗对比曲妥珠单抗+AI治疗TPBC患者有更好的PFS疗效获益(中位 PFS, 11个月 vs. 5.6个月; HR 0.62; P=0.0063)。这种联合疗法为这类患者提供了一种有效且安全的治疗方案。CLEOPATRA研究[13]显示曲帕双靶联合化疗的PFS为12.4个月，而ALTERNATIVE研究[2]双靶联合内分泌治疗PFS能达到11个月，说明对于高选择的患者可以避免化疗，双靶联合内分泌治疗有望成为TPBC治疗的推荐方案。
3. 内分泌治疗联合CDK4/6抑制剂+抗HER2靶向治疗
随着CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗在HR阳性/HER2阴性乳腺癌治疗疗效上的不断提升，该方案为TPBC晚期乳腺癌治疗提供了新的思路。PATRICIA研究[16]是一项前瞻性、多中心、开放的Ⅱ期临床研究，旨在评估CDK4/6抑制剂哌柏西利+曲妥珠单抗联合或不联合内分泌治疗HER2阳性晚期乳腺癌患者的疗效和安全性，结果显示对于 ER阳性联合或不联合来曲唑6个月时的无进展存活率（PFS 6）为42.8%（12/28）和46.4%（13/28），结果表明CDK4/6抑制剂联合抗HER2靶向治疗及内分泌治疗有更好的预后。
MonarcHER研究[17]在接受过至少二线抗HER2治疗的 TPBC晚期乳腺癌患者中，评估CDK4/6抑制剂阿贝西利+曲妥珠单抗±氟维司群对比曲妥珠单抗+化疗的Ⅱ期临床研究，主要研究终点PFS，阿贝西利+曲妥珠单抗+氟维司群组较曲妥珠单抗+化疗组显著改善了PFS（8.32个月 vs. 5.7个月, HR=0.067，P=0.051），阿贝西利+曲妥珠单抗组相比曲妥珠单抗+化疗组PFS并无差异（5.65 个月vs. 5.69个月，HR 0.94，P=0.77），阿贝西利+曲妥珠单抗+氟维司群的ORR结果显著高于其他两组方案，证实了三药联合方案在TPBC患者后线治疗上依然可以获得一定的临床缓解。因此，对于抗HER2治疗失败的TPBC晚期患者人群，靶向联合内分泌治疗具有取代传统化疗联合抗HER2靶向治疗方案的潜力。
Zhang等[18]开展的一项达尔西利+吡咯替尼+来曲唑三药联合方案治疗TPBC 晚期患者一线/二线的Ib期临床研究（LORDSHIPS），该研究共纳入15例晚期TPBC患者，中位随访时间为11.4个月，在疗效方面，ORR达到了66.7%，中位PFS长达11.3个月，其中抗HER2一线治疗亚组的ORR为85.7%，中位PFS尚未达到；抗HER2二线治疗亚组的ORR为50.0%，中位PFS为10.9个月，由此表明该方案在一线治疗可能获益更多。
在抗HER2靶向治疗联合内分泌治疗的基础上联合CDK4/6抑制剂有望实现TPBC 晚期患者更大的获益。随着临床研究数据的不断更新和循证医学证据的不断完善，TPBC晚期患者解救治疗方案的疗效逐渐清晰，内分泌靶向联合抗HER2靶向治疗方案有望成为TPBC晚期患者的可选方案之一。
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