肝门部胆管癌是指发生于胆囊管开口以上的肝总管和左右肝管的黏膜上皮癌，约占全部胆管癌的60%～67%[1]。根治性切除术是肝门部胆管癌患者可能获得较长生存期的唯一途径，但因其解剖位置的复杂性和恶性肿瘤细胞的浸润生长特点，只有少部分患者有机会实现根治性切除，且术后易复发，整体预后较差[1]。对于已错过最佳手术时机或无法耐受手术的患者，非手术治疗有望提高患者生活质量，并延长生存期[1]。其中，以免疫检查点抑制剂为基础的联合化疗方案近年来在胆道系统恶性肿瘤治疗中显现出了良好的效果[2]，受到了越来越多的临床医生认可。本期由东部战区总医院秦淮院区肿瘤科陈超医生为大家分享并解读一则病例，该病例为替雷利珠单抗联合GEMOX化疗和局部放疗治疗Ⅲ期肝门部胆管癌实现快速缩瘤，且在免疫单药维持治疗中使患者长期获益的真实案例，目前患者无进展生存期（PFS）已超过23个月。
专家介绍
东部战区总医院秦淮院区
肿瘤内科 副主任医师
江苏省研究型医院学会委员。
东部战区总医院秦淮院区原发性肝癌MDT秘书。
目前第一作者发表论文十余篇。
主持及参与十多项省级，院级课题。
病例详情
01基本情况
患者男性，57岁。
主诉：体检意外发现肝门部占位3天。
现病史：患者3天前体检行腹部彩超检查，意外发现肝门部占位性病变。患者无明显腹痛、腹胀、乏力、食欲不振等症状，无皮肤、黏膜、巩膜发黄等黄疸表现。于2021-06-08进一步行胸腹部CT示：肝左右交接处病灶，大小约为7cm×6.6cm，包绕血管，肝内胆管轻度扩展，胆囊炎。现为求进一步诊治，特以“肝门部占位”为诊断收入我科。
既往史：无肝炎、胆结石等病史。
个人史：无吸烟嗜好；有嗜酒，每日饮白酒约100ml，共30年余（个人职业为某酒厂制酒师）。患者家族成员无肿瘤病史，无家族性遗传性疾病史。
体格检查：一般情况中等，神志清楚，步入病房。 心肺未检及异常。腹部移动性浊音阴性，双下肢轻度浮肿。
02辅助检查
2021-06-10入院时（基线）实验室检查：
血常规：白细胞计数：5.4×109/L，中性粒细胞计数：3.51×109/L，血红蛋白：138g/L，血小板134×109/L。
肝肾功能：总胆红素：12.6umol/L，谷丙转氨酶：28U/L，谷草转氨酶：33U/L，白蛋白：41.1g/L，肌酐：52umol/L。
肿瘤标记物：AFP、CEA、CA-125、CA19-9等指标均在正常范围内。
2021-06-08胸腹部CT示：肝左右交接处病灶，大小约为7cm×6.6cm，包绕血管，肝内胆管轻度扩展，胆囊炎。
2021-06-11行B超引导下肝穿刺活检术，术中B超影像如下图所示。
2021-06-11肝穿刺活检术中B超图像
术后病理报告示：考虑为胆管癌。免疫组化示：Arg-1（-），GPC（-），CK19（+），villin（-），Hep-1（-），Ki-67 30%，CK20（-），CK7（+），CD34（血管+）。免疫相关免疫组化示：PD-L1表达率 90%+，MLH1（+），MSH2（+），MSH6（+），PMS2（+）。
03临床诊断
肝门部胆管癌（Ⅲ期，ECOG 0分）。
04治疗经过
经多学科会诊（MDT）讨论，认为该患者诊断肝门部胆管癌（Ⅲ期，ECOG 0分）明确，因瘤体巨大（7cm×6.6cm），包绕血管，手术难度大、风险高、预计术后患者生存获益不大；加之患者肿瘤细胞PD-L1表达率高达90%+，遂给予采取“以放化疗为基础，以PD-1抑制剂免疫治疗为核心”的一线治疗方案。
自2021-06-18至2021-11-11，采取“PD-1抑制剂免疫治疗+GEMOX化疗方案”共治疗6个周期，具体用药如下：
PD-1抑制剂免疫治疗：替雷利珠单抗200mg d1，ivgtt q3w；
GEMOX化疗：吉西他滨1000mg/m2 d1、d8+奥沙利铂100mg/m2 d1，ivgtt q3w。
2021-08-06复查腹部MR，对比治疗前（2021-06-18）瘤灶变化不大，评估为病情稳定（SD）。
于2021-08-16加用局部放射治疗，放疗剂量为DT 67.2Gy/28F。随后，在化疗结束后，采用替雷利珠单抗免疫单药治疗至今，具体用药为：替雷利珠单抗200mg d1，ivgtt q3w。
2021-10-18复查腹部MR，见肝脏瘤灶较前明显缩小。在随后的随访中，每3-6个月复查一次腹部MR，见肝脏瘤灶稳步呈逐渐缩小趋势。
患者治疗前（2021-06-18）与治疗后（多个时间点，每3-6个月查一次）MR影像对比
疗效评估：替雷利珠单抗联合GEMOX化疗和局部放疗治疗Ⅲ期肝门部胆管癌实现快速缩瘤，且在免疫单药维持治疗中能使患者长期获益，截至目前（2023-05-30）患者PFS已超过23个月。
不良反应：治疗期间患者出现1级皮疹，1级乏力，1级食欲下降，2级白细胞下降，2级血小板下降，未出现任何严重不良事件，总体耐受度良好。
病例总结
肝门部胆管癌（hilar cholangiocarcinoma，HCCA）是指发生于胆囊管开口以上的肝总管和左右肝管的黏膜上皮癌，约占全部胆管癌的60%～67%[1]。根治性切除术是HCCA患者可能获得较长生存期的唯一途径，但肝门部这一复杂的解剖位置曾一度被视为外科手术的禁区，加之胆管癌起病隐匿、容易浸润侵犯周围的血管及肝实质（尾状叶）的特性，只有少数HCCA患者能真正实现根治性切除，且术后易复发，预后通常较差[1]。对于已错过最佳手术时机或无法耐受手术的HCCA患者，可选择通过非手术治疗来提高患者生活质量，并延长生存期[1]。本例Ⅲ期HCCA患者因瘤体巨大（7cm×6.6cm），紧密包绕血管，手术难度大、风险高、预计术后患者生存获益不大，告知病情后家属要求采取非手术治疗。
在非手术治疗方案的选择上，我们采取了“PD-1免疫检查点抑制剂+GEMOX化疗+局部放疗”的方案，主要是出于以下几点考虑：1）手术切除或伴有转移的进展期胆管癌，以吉西他滨为主的联合化疗（比如吉西他滨+顺铂、奥沙利铂或替吉奥）是有效的一线治疗方案[1-3]。外照射放疗在遏制肿瘤发展、控制瘤灶出血[3]，以及改善患者生存[1]方面也具有一定的疗效。这是选择“GEMOX化疗+局部放疗”的原因，但仅采取这些传统的放化疗方案，恐怕难以达到令人满意的疗效。2）二代测序技术的进步为胆道系统恶性肿瘤精准治疗提供了可能性，但靶点阳性率低及治疗药物可及性差限制了胆道系统恶性肿瘤精准治疗的应用和发展[2]，这是不选择“靶向药物”的原因。3）免疫检查点抑制剂已在黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾癌、肝细胞癌等多种肿瘤显现出良好的疗效，与上述肿瘤类似，胆道系统恶性肿瘤也存在明显免疫抑制状态（比如本例患者的肿瘤细胞PD-L1表达率高达90%+），这为免疫检查点抑制剂治疗HCCA提供了可能[2]。4)化疗可增加免疫检查点抑制剂的疗效，以免疫检查点抑制剂为基础的联合化疗近年来在胆道系统恶性肿瘤治疗中显现出了良好的效果，联合治疗是晚期HCCA治疗的未来重点方向[2]。
近年来，替雷利珠单抗在局部晚期或转移性胆道系统恶性肿瘤治疗中取得了令人振奋的成绩，所以我们将其视为诸多免疫检查点抑制剂中的优选。比如，采用GEMOX联合多纳非尼和替雷利珠单抗一线治疗局部晚期或转移性胆道系统恶性肿瘤的一项前瞻性单中心探索性研究显示：患者的12个月总生存（OS）率达53.8%，转化治疗成功率约23.1%；且≥3级治疗相关不良事件（TRAEs）发生率为53.8%，未观察到5级TRAE和非预期不良事件[4]。另一项采用替雷利珠单抗联合仑伐替尼和GEMOX治疗潜在可切除的局部晚期胆道系统恶性肿瘤的单臂、开放标签、II期研究表明：患者ORR可达56%，转化治疗成功率高达84%，约52%的患者实现了R0切除，其中1例（4%）患者达到病理学完全缓解（pCR），且所有患者术后均未发生严重并发症[5]。这些数据充分体现了替雷利珠单抗在局部晚期或转移性胆道系统恶性肿瘤治疗中的强力缩瘤、持久抗癌作用，以及良好的安全性和患者耐受性。
从本案例中我们可以看到，替雷利珠单抗联合GEMOX化疗和局部放疗治疗Ⅲ期HCCA实现快速缩瘤，且在免疫单药维持治疗中能使患者长期获益，截至目前患者PFS已超过23个月。而且，治疗期间患者仅出现少数轻度不良反应，包括1级的皮疹、乏力、食欲下降，以及2级的白细胞下降、血小板下降等，未出现任何严重不良事件，总体耐受度良好。总而言之，免疫检查点抑制剂联合放化疗有望开启胆道肿瘤一线治疗的全新时代，为广大晚期患者带来延长生命的新希望。本案例对局部晚期或转移性HCCA的非手术治疗具有一定的借鉴意义，希望替雷利珠单抗能够帮助更多无法手术的HCCA患者获得更满意的生存。
[1]王经琳, 韩冰, 王玥, 等. 肝门部胆管癌非手术治疗的研究进展及现状[J].肝胆胰外科杂志, 2017, 29(6):515-517.
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[3]国际肝胆胰学会中国分会;中华医学会外科学分会肝脏外科学组, Hepatic Surgery Group,Chinese Society ofSurgery, 等. 胆管癌诊断与治疗--外科专家共识[J].临床肝胆病杂志, 2015, 31(1):12-16.
[4]Wang L, Zhang N, Wang Y, et al. Safety and efficacy of GEMOX plus donafenib and tislelizumab as first-line therapy for advanced epithelial malignant biliary tract cancer. Cancer Med. 2023;12(11):12263-12271.
[5]Huikai Li, et al. A single-arm, open-label, Phase II study of tislelizumab combined with lenvatinib and GEMOX regimen for conversion therapy of potentially resectable locally advanced biliary tract cancers.2022 ESMO 65P.
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