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方水龙教授：微创介入治疗联合免疫在肝癌/肺癌领域颇具前景

2023年08月22日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

原发性肝癌是肝脏最常见的恶性肿瘤之一，具有发病率、死亡率高及预后差等特点。近年来免疫治疗大跨步发展改善了肝癌患者的预后，有研究显示介入治疗作为一种微创疗法可与免疫疗法发挥协同抗肿瘤作用。另外，作为局部治疗手段，介入联合免疫在肺癌领域也显示出应用前景。本期【肿瘤资讯】特邀河南省人民医院方水龙教授分享介入治疗抗肿瘤机制以及联合免疫疗法在肝癌和肺癌领域的应用前景。

方水龙

副主任医师医学博士

河南省人民医院综合介入科
副主任医师医学博士
河南省老年医学会介入分会委员
河南省中西医结合学会介入医学分会委员
河南省康复协会消化道肿瘤分会委员
河南省医师协会介入医师分会委员
擅长:肝癌，肺癌介入诊疗
在各类学术期刊发表论文数篇

经肝动脉介入治疗和经皮消融治疗作用机制

方水龙教授：肝癌介入治疗大体可分为两类，经肝动脉介入治疗和经皮消融治疗。经肝动脉介入治疗包括经肝动脉化疗栓塞术(TACE)、经肝动脉放疗栓塞术(TARE)和肝动脉灌注化疗(HAIC)。肝癌是一种血供丰富的肿瘤，与其他肿瘤类型相比，经肝动脉介入治疗在肝癌治疗中开展更多，TACE已成为肝癌最常用治疗方法之一。TACE治疗肝癌的基本原理是利用栓塞剂选择性地阻塞肿瘤供血血管，同时将化疗药物在病灶局部释放，从而使肿瘤组织发生缺血坏死。TARE是一种经动脉选择性注射放射性粒子的技术。可根据肿瘤负荷、部位等因素计算放射剂量后，超声引导下经肝段导管注入放射性粒子，以达到类似手术切除或消融的治疗作用。HAIC是将导管经股动脉或桡动脉等途径选择性插入到肝脏肿瘤供血动脉后，注入髙浓度化疗药物，直接对肿瘤进行持续性滴注，使得化疗药物在肿瘤局部保持较高的浓度，以达到最大限度的杀伤肿瘤，并减少全身化疗副作用的目的。

经皮消融治疗可分为射频消融(RFA)、微波消融(MWA)、冷冻消融(CSA)、不可逆电穿孔(IRE)等。RFA是目前国内发展比较迅速且运用比较普遍的种介入治疗技术。其原理是借助超声或CT精准定位后，将射频电流通过电极针传导到病灶，通过针尖的髙温导致肿瘤细胞中的蛋白质发生变性坏死及灭活。在肿瘤细胞发生坏死的同时，还会释放出大量的免疫刺激因子，从而触发机体的局部炎症免疫反应。MWA治疗的原理是使作用于病灶处的电磁波产生高速震荡，内部快速升高温度从而发生病灶的凝固性坏死。其优点是热场均匀、升温迅速、热效率髙且受血流影响较小，对肝癌有良好的治疗效果。CSA通过使病灶细胞内外液体成分冻结来达到杀伤肿瘤目的，并且能更全面的使肿瘤自身抗原暴露于免疫系统。冷冻消融的优势在于消融过程中可通过CT或MRI观察到冰球的形成和范围，可以帮助监测治疗过程和控制消融边缘，在肝内高风险位置不失为一种较为安全的消融方式。IRE又被称作“纳米刀”，IRE可在插入的两个电极间施加高压超短电场脉冲，作用于肿瘤细胞膜的磷脂双分子层，击穿细胞膜并诱导细胞凋亡。其作用机制不依靠热量和温度改变，降低了对邻近组织的热损伤风险。且由于只针对细胞成分，因此临近的结缔组织、血管和胆管的组织结构得到了很大程度的保存，适合用于毗邻血管、胆管、肝门部等高危部位肿瘤的消融。

免疫联合TACE协同抗肿瘤，应用前景广阔

方水龙教授：已有基础研究证实TACE具有一定的免疫调节作用。单独TACE治疗和免疫治疗在肝癌中疗效均相对较差，近年来有越来越多的研究尝试将TACE与靶向治疗、免疫治疗联合应用。

从机制角度，一方面，TACE栓塞肿瘤供血动脉后，肿瘤细胞发生坏死，其释放的免疫抑制因子减少，减弱了对机体免疫功能的抑制作用。TACE所使用的化疗药物本身也可能增强抗肿瘤免疫应答，如多柔比星可诱导免疫原性细胞死亡，促进免疫激活。TACE也可以通过杀死肿瘤细胞，诱导肿瘤相关抗原的释放，这些抗原被抗原呈递细胞所摄取，从而增强肿瘤特异性 CD8 + T 细胞应答。还有研究证实，TACE治疗后可提高患者体内CD4 + /CD8 + 比值数量，并降低Treg细胞的数量，在一定程度上改善肝脏的免疫微环境，进而将冷肿瘤转化为热肿瘤。值得注意的是，部分研究也发现了TACE可能抑制抗肿瘤免疫。因此，TACE对免疫微环境的调节作用可能具有多面性，需要依靠临床实践进行检验。

一项多中心回顾性研究发现帕博利珠单抗+仑伐替尼+TACE治疗PD-L1表达阳性不可切除肝细胞癌的客观缓解率(ORR)为47.1%，显著高于仑伐替尼+TACE组的27.8%，三联方案组患者总生存期(OS)也得到显著延长^[1]。在今年ASCO会议上，中国学者报道了替雷利珠单抗+仑伐替尼+TACE三联方案一线治疗晚期肝细胞癌的II期临床研究结果，ORR达到71.0%，中位无进展生存期(PFS)为10.2个月^[2]。以上结果均提示TACE联合免疫治疗具有不错的应用前景。

然而，这种联合方法的最大挑战仍然在于临床试验的设计，特别是选择适当的目标人群、对照组，以及有足够说服力的主要终点。此外，在随机化之前应该考虑人群和肿瘤负担的异质性。例如，在其他免疫治疗临床研究中观察到，病毒相关性和非病毒相关性肝癌对免疫治疗有不同疗效结局，提示除了地理区域外，HBV因素也应该被纳入为分层因素。局部治疗的最佳方案（放射治疗的剂量/分数、化疗药物的类型等）及其与系统治疗的用药顺序尚未确定和标准化，这也可能导致不同的临床试验结局。既往临床研究证实，单纯免疫治疗对肝癌的治疗效果有限，三联方案也必然伴随着更高的不良反应发生率。因此，迫切需要可靠的组织或外周血来源的疗效或不良反应预测标志物，以避免不必要的经济负担和不良反应。特殊患者的免疫治疗应用也值得关注，比如说肝移植后肝癌复发患者或其他器官移植患者，以及老年/体弱、合并自身免疫病的患者。这些特殊人群使用免疫治疗联合方案的安全性和有效性值得关注。

免疫联合热消融在早期肺癌颇具应用潜能

方水龙教授：热消融治疗是肺癌领域最常用的介入治疗模式，常用的热消融技术有射频消融(RFA)、微波消融(MWA)和冷冻消融等，支气管镜消融技术正在开发中。虽然消融治疗后的抗肿瘤免疫反应较为短暂，但基础研究充分证实其可以增强了抗肿瘤免疫过程中的各个步骤，并可能增强免疫治疗效果。在早期肺癌领域，免疫治疗联合热消融可能有着更大的应用前景，需要临床研究进一步证实。

在晚期肺癌中，热消融等局部治疗手段可用于控制局部症状和寡进展。有研究提示相较于局部治疗手段，热消融具有侵入性更小、更有效和安全、可反复治疗的特点。在免疫治疗过程中，如果患者出现需要控制的局部症状和寡进展时，可以考虑加用局部热消融治疗。有回顾性研究提示，消融治疗可能是肺癌术后局部复发有效的挽救治疗手段。

参考文献

[1] Chen S, Wu Z, Shi F, et al.Lenvatinib plus TACE with or without pembrolizumab for the treatment of initially unresectable hepatocellular carcinoma harbouring PD-L1 expression: a retrospective study. J Cancer Res Clin Oncol. 2022 Aug;148(8):2115-2125. doi: 10.1007/s00432-021-03767-4. Epub 2021 Aug 28. PMID: 34453221; PMCID: PMC9293824.
[2]Lenvatinib (LEN) combined with tislelizumab (TIS) plus transcatheter arterial chemoembolization (TACE) for unresectable hepatocellular carcinoma (uHCC): A single-arm, phase II clinical trial. 2023 ASCO. Abstract 4111. Poster Session

责任编辑：肿瘤资讯-Yuno
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