洛拉替尼一骑绝尘，一线中位PFS或可超60个月！
当前，已经有6款ALK酪氨酸激酶抑制剂（TKI）获批治疗ALK阳性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）一线治疗。在临床前研究显示，相比其他ALK-TKI，洛拉替尼具有最低的IC50值。在临床研究中，2022年发表的7个研究摘要分别更新了洛拉替尼在CROWN研究中的疗效和安全性数据，让人看到了洛拉替尼在ALK-TKI中超群绝伦的疗效和安全性。为了让全球的同仁能够一览洛拉替尼在不同研究阶段的数据，更好地为临床患者服务，来自美国的Sai-Hong Ignatius OU教授团队在国际权威杂志Critical Reviews in Oncology／Hematology上发表了综述性文章，概述了洛拉替尼从临床前研究到CROWN研究中的表现。在此，我们特对文章关键信息予以梳理，以飨读者。
图1: 文章标题截图
自从2007年发现了ALK阳性NSCLC以来，研究者对于ALK靶点的分子生物学理论就与日俱增，不仅发现了EML4-ALK变体，同时还明确了该变体的不同分型对于 ALK-TKI治疗反应的差异，亦了解了TP53突变是较差的预后预测因素。这些侵袭性的分子亚型在NSCLC在肺腺癌中占比约为5%～10%，此类患者的初始治疗策略将影响患者未来十年甚至更长期的生存结果。当前已有6种 ALK-TKI在不同国家获批用于ALK阳性晚期NSCLC的一线治疗，分别是洛拉替尼、阿来替尼、塞瑞替尼、恩沙替尼、布格替尼和克唑替尼。在Ba/F3细胞系中，对于EML4-ALK变体1或3，洛拉替尼在六种ALK-TKI中半抑制浓度（IC50值）最低。2022年，7篇摘要报告了CROWN更新的疗效和安全性数据：在中位随访时间为36.7个月时，洛拉替尼的3年无进展生存（PFS）率为63.5%，至今中位PFS仍未达到。重要的是，洛拉替尼治疗患者的3年PFS2率为74.0%。接受洛拉替尼治疗的亚洲患者的3年PFS率与接受洛拉替尼治疗的总体人群相似。接受洛拉替尼治疗的EML4-ALK v3患者的中位PFS为33.3个月。这些数据表明，洛拉替尼可作为ALK+晚期NSCLC的治疗优选。
临床前：洛拉替尼独具匠心的药物结构，奠定了优异的临床前疗效
优异的临床疗效来源于独具匠心的药物结构。洛拉替尼在设计之初，就旨在最大限度的提高中枢神经系统（CNS）的穿透性，并且能够克服多种因使用克唑替尼治疗而发生的获得性ALK耐药突变。因此，洛拉替尼是迄今为止第一个获批用于肿瘤的具备CNS高度渗透性的大环化合物。
洛拉替尼在6种ALK-TKI中具备最强CNS穿透力
在6个已获批的 ALK-TKI中，洛拉替尼对于野生型ALK激酶最有效，无论是EML4-ALK变体1还是变体3（两种最常见的EML4-ALK变体）（图2A）。EML4-ALK变体3对ALK-TKI的敏感性较低，可能是由于其更紧凑的蛋白质构象导致了更高的细胞内蛋白质稳定性。此外，洛拉替尼除了对溶剂前沿突变ALK G1202R最有效外，还对获得性ALK耐药突变具有最广泛的抑制活性。洛拉替尼I期药代动力学（PK）研究表明，洛拉替尼游离血浆未结合分数约为34%，而阿来替尼为< 1%，布格替尼约为9%（图2B）。未结合药物部分是药物与靶激酶相互作用并穿透CNS的活性部分，表明洛拉替尼的CNS穿透性最优。
图2: 洛拉替尼临床前研究结果
一线使用洛拉替尼或可防止ALK+肿瘤细胞在CNS积累
基于I～II期研究研究中5名患者的脑脊液（CSF）浓度，洛拉替尼的游离CSF/游离血浆比约为0.77。根据来自I～II期研究的所有个体PK数据，对于所有100mg每日一次的患者，但不到一半的已知ALK G1202R突变的患者，游离洛拉替尼的预计CSF浓度远高于抑制野生型ALK激酶所需的水平。这些结果提示，一线使用洛拉替尼治疗能够防止ALK+肿瘤细胞在中枢系统中的积累，而后线使用洛拉替尼可能会严重限制其在ALK+ NSCLC治疗的疗效，尤其是针对ALK G1202R突变肿瘤细胞的抑制作用。
CROWN研究：洛拉替尼一线治疗或可带来超过60个月的PFS时间
临床研究是药物临床应用疗效的试金石。洛拉替尼随着CROWN研究的推进，洛拉替尼呈现了稳扎稳打、步步为营的临床研究表现。
CROWN研究显示：无论患者基线是否存在脑转移，均能显著获益于洛拉替尼
CROWN公布初步数据时，洛拉替尼组的中位随访时间为18.3个月，克唑替尼组为14.8个月。盲态独立评审委员会（BIRC）评估的PFS风险比（HR）为0.28（95%CI：0.19-0.41；P < 0.001）。重要的是，所有亚组分析均显示洛拉替尼治疗的PFS显著优于克唑替尼，包括基线有（HR=0.20；95%CI：0.10-0.43）或无（HR=0.32；95%CI：0.20-0.42）CNS转移的患者都获益于洛拉替尼治疗。
2022年CROWN数据更新（中位随访时间36.7个月）
· 中位PFS和3年PFS率
2022年CROWN数据更新，在中位随访时间为36.7个月时，BIRC评估的总体HR为0.27（95%CI：0.18-0.39），洛拉替尼的中位PFS仍未达到，即使是95%CI下限。尽管通常不鼓励进行跨研究比较，但在所有全球关键性ALK研究中，CROWN HR最低：ALEX HR=0.50（95%CI：0.36-0.70），ALTA-1L HR=0.48（95%CI：0.35-0.66）。由于洛拉替尼的中位PFS尚未达到，临床医生和患者对于与阿来替尼或布格替尼相比，洛拉替尼显著延长PFS很难有概念。
为此，Sai-Hong Ignatius OU教授团队进行了一项“里程碑式分析”，比较了所有三种ALK-TKI达到BIRC评估的中位PFS时的中位随访时间。中位随访18.6个月时，阿来替尼达到成熟的BIRC评估的中位PFS，为25.7个月。中位随访24.9个月时，布格替尼达到成熟的BIRC评估的中位PFS，为24.0个月（图3A）。如图3A所示，到目前为止，ALEX和ALTA-1L都公布了三次数据，ALEX的最长中位随访时间为37.8个月，ALTA-1L为40.4个月。然而，在洛拉替尼中位随访时间为36.7个月，接近ALEX和ALTA-1L最近一次随访时，洛拉替尼的中位PFS仍未达到，Sai-Hong Ignatius OU教授认为，这些数据提示洛拉替尼的最终中位PFS可能比阿来替尼或布格替尼的成熟的中位PFS更长。
图3: ALEX研究、ALTA-1L研究和CRWON研究数据对比
可以进行跨研究比较的数据是3年PFS率，洛拉替尼为63.5%，阿来替尼为46.4%（4年率为43.7%），布格替尼为43.0%（95%CI：34-51）（图3B）。假设每年均下降约5%（从2年PFS率68.2%下降到3年PFS率63.5%），预测洛拉替尼将在第5年和第6年之间达到50%的PFS率是合理的，提示洛拉替尼的中位PFS可能超过60个月左右（图3B）。
· 洛拉替尼显著延迟颅内进展时间（IC-TTP）
CROWN研究更新的基线脑转移患者数据保持稳定，HR=0.21（95%CI：0.10-0.44）。在NSCLC中三种最常见的受体酪氨酸激酶（RTK）融合（ALK、ROS1、RET）中，ALK + NSCLC的CNS转移累积发生率最高，在诊断第6年时达到>60%。虽然阿来替尼、布格替尼和洛拉替尼均表现出优异的颅内总体缓解率（IC-ORR），但IC-ORR的直接跨研究比较存在偏倚和局限性，RECIST可测量的CNS转移灶通常是异质性的，要求病灶>1cm，既往放疗（>6个月前）或未经治疗的病灶进展。
值得注意的是，幸运的是，大多数ALK+晚期NSCLC患者诊断时无脑转移（ALEX入组患者中60%的患者，ALTA-1L中70.5%，CROWN中73.5%），因此，在这些ALK+ NSCLC患者中，IC-ORR用于评估ALK-TKI的CNS疗效没有用。延缓/预防CNS进展至关重要，尤其是对于较为年轻的ALK+晚期NSCLC患者，这应该是选择ALK-TKI作为一线治疗的重要考虑因素。
颅内进展时间（IC-TTP）是另一个指标，在三项研究中更加统一，因为无论基线转移情况如何，都需进行脑部影像学检查，用于评估ALK-TKI是否改变ALK + NSCLC的自然病程，特别是在没有基线脑转移的患者中。阿来替尼的12个月颅内进展率为4.8%，而洛拉替尼为1%。重要的是，根据更新的CROWN数据，随访3年时，颅内进展率保持在1%。中位随访时间为36.7个月时，在接受洛拉替尼治疗的112例基线未发生CNS转移的患者中，只有1例出现CNS进展。这转化为在基线没有CNS转移的患者中洛拉替尼的IC-TTP HR为0.02（0.002-0.14）。因此，3年时1%的颅内进展率是我们认为洛拉替尼作为ALK+晚期NSCLC 1L治疗较优选择的另一个重要原因，洛拉替尼可能改变ALK+ NSCLC的自然病程。洛拉替尼延缓CNS转移的能力与上述洛拉替尼可达到的CNS浓度密切相关。
部分患者没有这么幸运，26%的ALK+晚期NSCLC患者基线存在CNS转移。在一线使用洛拉替尼后，8/27例基线存在CNS转移的患者3年内出现颅内进展，IC-TTP HR为0.10（0.04–0.27），洛拉替尼使基线脑转移的患者的颅内进展风险降低90%。
洛拉替尼作为一线治疗可以最大化患者的PFS1获益
Sai-Hong Ignatius OU教授团队在回顾既往研究时发现，如果洛拉替尼不是首个使用的ALK-TKI，那么序贯下一代ALK-TKI的PFS2和PFS3通常就显得差强人意。在洛拉替尼作为阿来替尼后续治疗的患者中，如果阿来替尼是既往唯一ALK-TKI，洛拉替尼的PFS约为5.5个月（N=15；95%CI：1.4-未达到）；如果阿来替尼是洛拉替尼之前最后的但不是唯一的ALK-TKI，患者的PFS为5.6个月（N=49；95%CI：4.1-8.2），几乎相同（图4）。在该Ⅰ～Ⅱ期洛拉替尼研究中，无论先前接受过几线ALK-TKI治疗，布格替尼后紧接着进行洛拉替尼治疗患者的PFS2为4.8个月（N=7；95%CI：1.4-未达到）（图4）。ALTA-2研究显示，阿来替尼后，布格替尼的中位PFS为3.8个月（N=86；95%CI：1.9–5.4）（图4）。尽管比例有所下降，在ALK+晚期NSCLC中，克唑替尼仍被用作首个具备序贯下一代ALK-TKI治疗潜能的ALK-TKI。根据PROFILE 1004结果，克唑替尼（中位PFS=10.9个月），克唑替尼后阿来替尼（PFS2=7.1个月）或布格替尼（PFS2=16.7个月），随后再予洛拉替尼的总PFS（PFS1 + PFS2 + PFS3）达23.6～32.4个月（图4）。当然，这种计算是高度人为的，并且以持续的在靶耐药为前提，没有考虑脱靶耐药机制使患者不能从持续的ALK-TKI中获益，或者患者的体能状态可能出线恶化，不能从一种治疗切换到另一种治疗。尽管如此，该计算结果使我们对于ALK-TKI的序贯治疗结果有所了解，整体呈现出迅速“递减获益”的趋势，PFS2（和PFS3）越来越短。相比之下，CROWN中洛拉替尼持续的PFS超过了所有累积PFS，形成强烈对比，强烈支持使用洛拉替尼用作1L治疗，以让患者获得最长的PFS1，而PFS1是总PFS的主要决定因素。
图4：ALK-TKI序贯治疗对比（非头对头研究，不能直接对比）
总结
虽然，洛拉替尼的中位PFS尚未达到，未来可能还需要一段时间才能等来洛拉替尼中位PFS的最终结果。然而，全球的ALK阳性晚期NSCLC患者亟需高性价比的治疗，难以等待洛拉替尼最终的中位PFS结果。为此，全球的临床医生将现有的洛拉替尼疗效和安全性结果作为治疗依据，将洛拉替尼认定为ALK阳性晚期NSCLC患者首选的一线治疗方案。
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[1]Ou SI, Lee ATM, Nagasaka M. From preclinical efficacy to 2022 (36.7 months median follow -up) updated CROWN trial, lorlatinib is the preferred 1st-line treatment of advanced ALK+ NSCLC. Crit Rev Oncol Hematol. 2023 May 13;187:104019. doi: 10.1016/j.critrevonc.2023.104019. Epub ahead of print. PMID: 37187318.
文档编号：PP-LOR-CHN-0967
到期日：2024-7-26
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