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对抗胃癌，迎难而上：挑战和未来方向

2023年08月04日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

胃癌（GC）是全球最常见的恶性肿瘤之一。由于早期症状不明显，且常规筛查率低，大多数患者在晚期才被确诊。近年来，GC的系统治疗包括化疗、靶向治疗和免疫治疗得到了长足发展。对于可切除GC，围手术期化疗已成为标准治疗方法，目前正在进行的研究探索了靶向治疗或免疫治疗在围手术期或辅助治疗中的潜在益处。对于中晚期GC，近年来免疫治疗和生物标志物导向的疗法取得了显著进展和突破。分子诊断技术的发展为明确GC的遗传特征和新的潜在分子靶点提供了便利。在诸多新进展基础上，本文梳理了GC仍面临的挑战，并展望了未来的发展方向。

胃癌（GC）是全球第5大最常见的恶性肿瘤，也是导致患者癌症相关死亡的第4大原因。GC的发病率存在地域差异，尤以东亚和东欧高发，而北欧和北美洲的发病率普遍较低，与非洲地区相似。近年来，不论是在低风险还是高风险国家/地区，年轻成年人（年龄＜50岁）GC的发病率逐渐上升。除了幽门螺杆菌感染外，GC的发生还与遗传风险因素以及生活方式因素（如饮酒和吸烟）密切相关。

尽管GC发病率高，但由于缺乏明确的临床指征，大多数患者被确诊时已处于晚期，预后不佳。转移性GC的主要治疗手段是全身化疗，接受常规化疗的患者中位总生存期（OS）约为12个月。瘤内和瘤间异质性是GC的显著特征之一，也是导致预后不良的部分原因。近年来，涌现了多种针对不同阶段患者的新型免疫疗法和靶向疗法（图1），改善了局晚期和转移性GC患者的预后^[1]。

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图1 胃癌免疫、靶向疗法

尽管GC治疗取得了长足进步，但仍需进一步研究和探索，提高早期发现/早诊率、减少复发和优化治疗策略是GC治疗面临的主要挑战。

提高GC早期发现/早诊率

为了提高GC的早期发现/早诊率，从而提高患者的总生存率，应该在高危地区实施内镜筛查计划，并采用更精确的早期检测技术。

有研究展示了一种人工智能（AI）诊断平台——GRAIDS，该平台使用来自中国6家在上消化道肿瘤内镜诊断方面具有不同经验的医院的真实内镜成像数据来检测上消化道肿瘤^[2]。GRAIDS为提高上消化道肿瘤筛查和诊断的有效性提供了实时帮助，并且在检测上消化道肿瘤方面具有较高的诊断准确性和灵敏度。未来该人工智能系统有望帮助许多社区医院的医生更高效、更准确地识别上消化道肿瘤。

减少GC复发

尽管采用了多种治疗方法，GC复发仍然很常见。因此，许多正在进行的研究旨在识别治疗后存在复发风险的患者/个体。循环肿瘤DNA（ctDNA）可以在肿瘤患者的血液循环中检测到，并具有预测微小残留病灶（MRD）的潜力^[3]。与传统的组织活检相比，液体活检可以更广泛地检测到异质性肿瘤中的异常情况。

一项可切除GC患者围手术期治疗的研究（CRITICS）结果表明，通过在术前治疗和术后9周内分析ctDNA情况，可以预测复发的可能性。这些发现强调了ctDNA作为预测GC患者接受围手术期治疗和手术切除后预后的生物标志物的重要性^[3]。

另外，对1630例患者进行ctDNA分析的队列研究发现，基因组改变与临床病理特征和ctDNA结果相关，并提供了预后和预测信息^[4]。

有研究发现，对于晚期GC，ctDNA也可能作为免疫治疗反应的潜在生物标志物，在预测免疫相关不良反应中具有潜在价值，但仍需要进一步研究来证实这一点。为了进一步验证这些发现，需要进行更多前瞻性研究来收集ctDNA数据。

在对GC进行治愈性治疗后，若ctDNA仍持续存在，这可能表明MRD极少，目前正在进行试验以确定是否可以通过额外的辅助治疗来清除MRD。

优化GC治疗策略

克服免疫检查点抑制剂（ICI）耐药

GC肿瘤内和患者间的异质性是系统治疗药物开发的主要挑战。大多数GC患者对免疫检查点抑制剂（ICI）单药治疗不敏感，因此克服对ICI治疗的耐药性是GC系统治疗的重要挑战之一。一种策略是开发更有效的新型ICI，近年来，许多新的免疫检查点调节剂被广泛研究，包括LAG-3、VISTA、TIM-3、TIGIT、CD38、CD39和CD73等[5]。另一种关键策略是将ICI与其他治疗方法相结合，例如其他ICI、靶向药物、其他免疫调节剂、化疗和放疗。例如，在EPOC1706研究中，将帕博利珠单抗和多靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKI）仑伐替尼联合应用于晚期GC一线和二线治疗中，显示出令人鼓舞的抗肿瘤活性，客观缓解率（ORR）达到69%^[6]。此外，正在开展的临床试验探索了ICI与其他抗免疫抑制因子药物的联合，例如抗转化生长因子-β（TGF-β）抑制剂。

要全面了解免疫治疗耐药机制，必须考虑表观遗传学、代谢、免疫抑制和微生物群等多种因素。因此，联合疗法的开发应基于对免疫调节和耐药性潜在机制的深入理解，而不是简单地随意将现有疗法组合在一起。

抗体偶联药物（ADC）探索

抗体偶联药物（ADC）在临床应用方面发展迅速，被广泛认为是目前抗肿瘤药物开发的热点之一，特别是在GC治疗领域。最新一代ADC与传统化疗药物相比，不仅涵盖新靶点、扩大了治疗人群范围，而且显示出了更优异的临床疗效。然而，ADC仍面临一些待解决的问题。首先，需要探索如何推动ADC成为一线治疗的选择，从而使更多GC患者获益。其次，为了更好地利用医疗资源，除了关注 HER2 这一靶点外，还需要探索和布局更多靶点。为了应对这些挑战，优化ADC结构（如毒素、连接物）和降低毒性至关重要，同时开发ADC联合疗法以进一步提高治疗效果。期待未来发现更多潜在的ADC药物，并且在一线治疗方面取得突破。通过持续的研究和创新，ADC有望进一步改善GC患者的治疗效果，为他们带来更好的生存和生活质量。

小结

目前GC不同临床试验采用了不同单药或联合方案，包括单免、双免、抗血管生成药物、基于生物标志物的疗法等，确定最佳治疗策略和分子生物标志物筛选问题仍然是重要挑战，尚未得到解决。期待转化研究、临床前研究和基于多组学的临床试验能够为GC的诊断和治疗带来突破。

参考文献

[1] Guan WL, He Y, Xu RH. Gastric cancer treatment: recent progress and future perspectives. J Hematol Oncol. 2023 May 27;16(1):57.
[2] Luo H, et al. Real-time artificial intelligence for detection of upper gastrointestinal cancer by endoscopy: a multicentre, case-control, diagnostic study. Lancet Oncol. 2019;20(12):1645–1654.
[3] Leal A, et al. White blood cell and cell-free DNA analyses for detection of residual disease in gastric cancer. Nat Commun. 2020;11(1):525.
[4]Maron SB, et al. Circulating tumor DNA sequencing analysis of gastroesophageal adenocarcinoma. Clin Cancer Res. 2019;25(23):7098–7112.
[5] Wang Y, et al. Immune checkpoint modulators in cancer immunotherapy: recent advances and emerging concepts. J Hematol Oncol. 2022;15(1):111.
[6] Kawazoe A, et al. Lenvatinib plus pembrolizumab in patients with advanced gastric cancer in the first-line or second-line setting (EPOC1706): an open-label, single-arm, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2020;21(8):1057–1065.

责任编辑：肿瘤资讯-Marie
排版编辑：肿瘤资讯-Marie