编译：王东亮
来源：肿瘤资讯
肾细胞癌由于其种种特性，近年间已有多类药物获批于临床，已成为抗肿瘤药物的最佳研发适应症。以放射性核素镥177标记的碳酸酐酶-9（Carbonic Anhydrase IX）单克隆抗体—Girentuximab（吉伦妥昔单抗），也在为加入这一阵营而做出努力[1]。吉伦妥昔单抗之前在一项三期临床研究中，被设计为肾细胞癌的术后辅助治疗应用，该研究招募了864名局限期术后患者，随机接受吉伦妥昔单抗或安慰剂总计6个月，研究结果显示并不理想，未能证明吉伦妥昔单抗对肾细胞癌患者术后无病生存期的改善，未达到主要研究终点，但在后续亚组分析中，研究者发现碳酸酐酶9高表达的人群中，观察到了吉伦妥昔单抗可以为这群患者带来临床获益[2]。
2013年，在治疗晚期肾细胞癌的一项一期研究中，总计23名患者接受吉伦妥昔单抗治疗，在第三个月的时候进行评估，有17名（74%）患者获得了疾病稳定[3]。在后续二期研究中，依据RECIST标准评价，14名患者中有9名（64%）患者获得了30%以上的肿瘤缩减，另有一名患者的肿瘤缩减略小于30%,这群患者观察到的中位无进展生存期（PFS）为8.1个月，并且值得欣喜的是，查阅患者的具体信息后，发现大多数接受吉伦妥昔单抗治疗有效的患者在进入此研究前的肿瘤都处于惰性状态。但是，由于吉伦妥昔单抗带有放射性核素，释放β粒子，在治疗期间有2名患者出现了3-4级的血小板减少，并且有三名患者出现了发热性粒细胞减少，这种由于放射性核素带来的持续性的骨髓抑制，很可能会对患者的后续治疗产生潜在不良影响，限制患者使用其他抗肿瘤药物的使用。
尽管吉伦妥昔单抗在进展期肾细胞癌的治疗中已经初步观察到了一定的临床疗效，但由于近年间肾癌的获批药物过多，已经将疗效及获益风险比的门槛提升：2015年11月，免疫拮抗点抑制剂PD1单抗由于在一项三期随机临床研究中，对比依维莫司组的总生存及有效率均显示出了显著的优势，得以获批临床[4]。卡博替尼（Cabozantinib），血管内皮生长因子（VEGF）2、c-Met及AXL基因的多重抑制剂，也是在一项三期研究中，对比依维莫司组的总生存、无进展生存及有效率均有显著优势[5]。乐伐替尼（Lenvatinib，e7080）是关于血管内皮生长因子受体1-3，成纤维细胞生长因子受体（FGF）1-4， 血小板来源生长因子受体（PDGFR）α，并且还是c-RET及c-KIT基因的多重酪氨酸抑制剂，在一项二期随机临床研究中，乐伐替尼联合依维莫司对比依维莫司单药在总生存、无进展生存及有效率等方面均显示出两药方案的优势[6]。尤其需要注意的是，上述新药的不良反应与已经获批与临床的肾癌药物发生几率及程度均为相似，甚至局部还有优势。所以，要是把吉伦妥昔单抗放在随机临床研究中与其他已经获批的药物来进行头对头的比较，并不容易观察到吉伦妥昔单抗会有如何优势，吉伦妥昔单抗走向临床的另一个办法其实就是与其他已经获批的药物进行联合，但是吉伦妥昔单抗所带来的血液型毒性会大大限制其与同样具有类似不良反应的药物，如血管内皮生长因子相关抑制剂，包括卡博替尼、舒尼替尼，帕唑帕尼等的联合使用。并且，吉伦妥昔单抗还会造成粒细胞减少，说明其也有可能带来一定的免疫抑制作用，所以其与PD1单抗的连用，也会从理论设计上受到影响。
关于碳酸酐酶-9的故事其实非常的曲折。META分析显示，在肾癌之外的很多种类肿瘤中，碳酸酐酶-9的表达与术后患者的无病生存期，进展期患者的无进展生存期均密切相关[7]。十多年前就有研究证明，321名肾细胞癌患者的碳酸酐酶-9表达是患者生存期的独立性预后指标[8]。甚至有研究着当时宣称：碳酸酐酶-9有可能是迄今为止肾细胞癌治疗当中最重要的分子标志。后续又有研究观察到了舒尼替尼的应用会引起肿瘤细胞碳酸酐酶-9的表达水平上升，且其上升水平与舒尼替尼的疗效呈负相关，提示碳酸酐酶-9与舒尼替尼耐药机制有相关可能[9]。但碳酸酐酶-9的表达并不能预测免疫治疗及大剂量白介素-2的治疗疗效，体现出碳酸酐酶-9在肾细胞癌中的权重仍有不足，不可过度依赖[10]。
由于吉伦妥昔单抗在肾细胞癌的治疗当中疗效并不显著地突出，且其治疗相关副反应较重，有可能与其他抗肿瘤药物连用会发生严重不良反应，需要研究者在后续试验设计中加以思考，例如从其失败的辅助治疗研究中吸取教训，挑选碳酸酐酶-9高表达的患者来进行入组研究，兴许吉伦妥昔单抗可以为这群患者的治疗带来一条光明之路。
版权属良医汇肿瘤资讯App所有。欢迎个人转发分享。其他任何媒体、网站如需转载或引用本网版权所有内容须获得授权且在醒目位置处注明“转自：良医汇肿瘤资讯App
责任编辑：king
参考文献
1. Muselaers, C. H. et al. Phase 2 study of lutetium177‑labeled anti‑carbonic anhydrase IX monoclonal antibody girentuximab in patients with advanced renal cell carcinoma. Eur. Urol. 69, 767–770(2016).
2. Belldegrun, A. S. et al. ARISER: a randomized double blind phase III study to evaluate adjuvant cG250 treatment versus placebo in patients with high‑risk ccRCC — results and implications for adjuvant clinical trials [abstract]. J. Clin. Oncol. 31 (Suppl.), 4507(2013).
3. Stillebroer, A. B. et al. Phase 1 radioimmunotherapy study with lutetium 177‑labeled anti‑carbonic anhydrase IX monoclonal antibody girentuximab in patients with advanced renal cell carcinoma. Eur. Urol.64, 478–485 (2013).
4. Motzer, R. J. et al. Nivolumab versus everolimus in advanced renal‑cell carcinoma. N. Engl. J. Med. 373,1803–1813 (2015).
5. Choueiri, T. K. et al. Cabozantinib versus everolimus in advanced renal‑cell carcinoma. N. Engl. J. Med. 373,1814–1823 (2015).
6. Motzer, R. J. et al. Lenvatinib, everolimus, and the combination in patients with metastatic renal cell carcinoma: a randomised, phase 2, open‑label, multicentre trial. Lancet Oncol. 16, 1473–1482(2015).
7. van Kuijk, S. J. et al. Prognostic significance of carbonic anhydrase IX expression in cancer patients: a meta‑analysis. Front. Oncol. 6, 69(2016).
8. Bui, M. H. T. et al. Carbonic anhydrase IX is an independent predictor of survival in advanced renal clear cell carcinoma: implications for prognosis and therapy. Clin. Cancer Res. 9, 802–811(2003).
9. Stewart, G. D. et al. Carbonic anhydrase 9 expression increases with vascular endothelial growth factor‑targeted therapy and is predictive of outcome in metastatic clear cell renal cancer. Eur. Urol. 66,956–963 (2014).
10. McDermott, D. F. et al. The high‑dose aldesleukin “Select” trial: a trial to prospectively validate predictive models of response to treatment in patients with metastatic renal cell carcinoma. Clin. Cancer Res.21, 561–568 (2015
苏公网安备32059002004080号
