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复旦肿瘤叶定伟团队携手复旦大学丁琛团队、上海交通大学赵健元团队在肾癌蛋白质组领域取得突破

2022年04月20日

来源：复旦大学附属肿瘤医院泌尿外科

肾癌发病率逐年升高，2020年中国有73587例患者被确诊为肾癌，已经超越美国成为全球肾癌发病第一大国。约40%的患者初诊时即为转移性肾癌或在疾病随访过程中出现远处转移，转移性肾癌预后较差。尽管靶向或免治疗已提高晚期肾癌治疗疗效，然而不同患者个体对治疗的反应大相径庭。究其原因，肾癌是一种高度遗传异质性的恶性肿瘤，这些携带不同遗传表型和基因突变谱的肿瘤细胞的生物学行为以及对治疗的敏感性不尽相同，因此研究肾癌的分子特征并进行分子分型，是提高肾癌治疗疗效、实现肾癌精准治疗的关键。

2019年美国临床蛋白质组学肿瘤分析联盟（CPTAC）公布了103例透明细胞肾癌患者的蛋白质基因组学特征，为欧美国家的肾癌精准治疗提供了依据。然而，由于研究人群集中在西方肾癌患者上，在治疗方式、药物使用上同国内的患者存在差异，该研究并不能满足国内肾癌临床和基础研究中的迫切需求。

为了解决上述瓶颈问题，复旦大学肿瘤医院泌尿外科叶定伟教授团队和复旦大学表型研究院丁琛教授团队、上海交通大学医学院附属新华医院赵健元教授团队联合对232例中国人群肾透明细胞癌进行蛋白质基因组学测序分析，并结合患者临床病理特征和生存数据进行分析（图1A）。相关研究成果以“中国人群肾透明细胞癌的蛋白质基因组学分析（A Proteogenomic Analysis of Clear Cell Renal Cell Carcinoma in a Chinese Population）”为题，于北京时间2022年4月19日在线发表于最新一期《自然·通讯》（Nature Communications）杂志上。

本研究首次通过大样本队列描绘了中国透明细胞肾癌的蛋白基因图谱。研究发现突变率最高的基因是VHL（64.3%），其次是PBRM1（24.5%）、BAP1（10.7%）和SETD2（8.9%）。中国人群肾癌关键致病基因的突变频率与欧美人群存在显著差异，VHL和SETD2的突变率在欧洲队列中最高，PBRM1和MTOR的突变率在TCGA队列中最高，PBRM1和SETD2的突变率在本研究队列中最低（图1B）。根据蛋白组表达谱将患者分为免疫浸润型（GP1）、代谢改变型（GP2）和间质为主型（GP3）三型，其中GP1亚型免疫浸润型恶性程度最高、侵袭性最强、预后最差，提示需要更加积极的治疗（图1C）。该研究在肾癌发生分子机制研究中进一步发现，烟酰胺N-甲基转移酶（Nicotinamide N-methyltransferase，NNMT）作为一种重要的甲基化催化酶，可以激活DNA损伤修复关键蛋白DNA-PKcs的活性，增强DNA修复，进而促进肾癌细胞增殖（图1A）。这一发现提示NNMT不仅可作为透明细胞肾癌潜在的生物标记物，还是GP1亚型潜在的药物靶点。

图1. 232例中国人群透明肾癌蛋白质基因组分析

A.多组学分析示意图；B.基因突变谱及中西方队列比较；C.蛋白质组分型

本研究首次描绘了中国人群透明细胞肾癌的蛋白质基因组表达谱，发现了中西方透明肾癌关键致病基因突变谱差异，根据蛋白质基因组特征进行分子分型，为透明肾癌的精准治疗提供理论依据。同时，该研究还建立了代谢紊乱与透明细胞肾癌发生发展的因果关系，为阐明透明细胞肾癌的发生发展机制和精准治疗提供全新视角，并为肾癌放射治疗不敏感这一临床现象提供了可能的解释。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-022-29577-x

复旦大学附属肿瘤医院肾癌肿瘤亚专科团队

复旦大学附属肿瘤医院泌尿外科创建于2002年，在创始人兼学科带头人叶定伟教授的带领下，目前已成为国内规模最大、影响力最强、辐射面最广的泌尿男生殖系肿瘤诊治和研究中心，是教育部平台肿瘤学重点建设发展学科，中国抗癌协会泌尿男生殖系统肿瘤专业委员会主任委员单位，中国临床肿瘤学会前列腺癌专家委员会主任委员单位，上海市泌尿肿瘤研究所和复旦大学前列腺肿瘤研究所挂靠和所长单位，国家卫健委全国县域医疗服务能力提升项目前列腺癌工作牵头单位，中国肿瘤医院泌尿肿瘤协作组(UCOG)牵头单位。团队愿景是以规范手术为基础，以MDT为特色，临床和科研共强，国际化水平高，国际领先的泌尿肿瘤诊治、预防、康复和研究中心，得到国际同行的广泛关注和认可。由叶定伟教授领衔的肾脏肿瘤团队包括正教授5名，副教授7名，每年肾癌手术病例数900余例，位列申康数据市级医院前茅，早期肾癌术后的5年生存率达到93%，整体肾癌患者平均3年生存率达82.3%，5年生存率77.1%，疗效与欧美顶尖癌症中心旗鼓相当，实现肾癌诊疗数量与质量双重“飞跃”。

复旦肿瘤泌尿肿瘤团队牵头制定《泌尿男生殖系统肿瘤多学科团队综合诊治组织与实施规范中国专家共识》、《中国晚期肾癌靶向治疗不良反应管理专家共识》，参与NCCN肾癌亚太共识的制定。近10年团队在Nature communications、Cancer Research、Clinical Cancer Research、Journal for ImmunoTherapy of Cancer、Clinical and Translational Medicine、Cancer Letters等权威期刊共发表肾癌领域SCI论文共计115篇，累计影响因子600余分，国内核心期刊论文50余篇；获得肾癌科研基金近3000万元；获批国家专利局实用新型专利、发明专利等10余项；牵头肾癌多中心临床研究10余项，多项临床试验入组人数全球第一，并且是国内泌尿外科唯一成功通过美国FDA稽查的临床研究中心。

作者介绍

叶定伟教授

复旦大学附属肿瘤医院副院长、泌尿肿瘤MDT首席专家

上海市泌尿肿瘤研究所所长

复旦大学前列腺肿瘤研究所所长

中国抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专委会（CACA-GU）主任委员

中国临床肿瘤学会（CSCO）前列腺癌专家委员会主任委员

中华医学会泌尿外科学分会（CUA）肿瘤学组副组长

中国临床肿瘤学会（CSCO）尿路上皮癌专家委员会副主任委员

中国临床肿瘤学会（CSCO）肾癌专家委员会副主任委员

中国临床肿瘤学会（CSCO）免疫治疗专家委员会副主任委员

中国肿瘤医院泌尿肿瘤协作组（UCOG）主任委员

中国抗癌协会常务理事、中国临床肿瘤学会常务理事

中国抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专委会（CACA-GU）前列腺癌学组组长

NCCN肾癌诊治指南中国版编写组副组长

NCCN前列腺癌、肾癌、膀胱癌亚洲诊治共识专家委员会委员

晚期前列腺癌亚太共识专家委员会委员

上海市医师协会泌尿外科医师分会副会长

前上海市抗癌协会理事长、国科金二审专家

亚太前列腺学会（APPS）候任主席

亚太冷冻外科学会副会长等

张海梁教授

复旦大学附属肿瘤医院泌尿外科行政副主任

主任医师、博士生导师
中国抗癌协会泌尿肿瘤微创学组副组长
上海抗癌协会理事
中国抗癌协会遗传肿瘤协作组委员

中国医疗保健国际交流促进会委员

Journal of Clinical Oncology中文版泌尿分册编委

瞿元元

医学博士
复旦大学附属肿瘤医院泌尿外科主治医师、副研究员、硕士研究生导师；
从事肾癌、前列腺癌、膀胱癌等泌尿及男性生殖系统肿瘤的临床诊治及转化研究，尤其擅长肾脏肿瘤和肾上腺肿瘤的手术和综合治疗；
以第一作者或通讯作者（含共同）在Nature Communications, Journal for ImmunoTherapy of Cancer, Cancer Research, Clinical Cancer Research, Cell Reports等国际顶尖期刊和国内权威期刊上发表学术论文54篇，其中SCI论文43篇，总影响因子269.87；
主持国家自然科学基金青年项目和面上项目各1项、省部级人才项目2项。

徐文浩

2020级博士研究生（硕博连读）

师从叶定伟教授和张海梁教授

从事泌尿系统肿瘤的基础及临床转化方向，致力于泌尿肿瘤糖脂代谢及肿瘤免疫微环境交互应答研究；

以第一作者（含共同）在 Nature Communications, Clinical and Translational Medicine, Cancer Letters等期刊发表 SCI 论文 30 余篇，影响因子共计约 200 分，其中单篇最高被他引超 100 次；

Frontiers in Oncology 客座编辑、权威SCI 期刊独立审稿人；

主持复旦大学上海医学院“福庆学者” 学生学术创新项目 1 项、上海市抗癌协会“雏鹰”计划 A 类资助 1 项。

审核：戴波