2023年欧洲内科肿瘤学会（ESMO）世界胃肠肿瘤大会（WCGIC）已于当地时间7月1日落下帷幕。在此届大会上，由日本国立癌症中心东医院Dr.Akihito Kawazoe主导的3期LEAP-017研究已于口头发言专场公布最新结果。遗憾的是，LEAP-017研究的主要终点和次要终点均未达到。
【肿瘤资讯】特邀Dr.Akihito Kawazoe参加线上会议，深入解读该研究内容。
日本国立癌症中心医院东医院消化道肿瘤科主任
获奖情况：日本肿瘤内科学会奖（2016年第14届）
日本胃癌协会西氏纪念奖（2018年第90届）
专长和研究领域：
胃肠道癌症的化学治疗、
潜在的预测性和预后性生物标志物的转化研究
专业任职/会员资格：
美国临床肿瘤学会，活跃会员
欧洲肿瘤内科学会，活跃会员
日本临床肿瘤学会，会员
日本内科医学会，会员
日本胃肠病学会，会员
LEAP-017 3期研究旨在探究仑伐替尼联合帕博利珠单抗vs.标准治疗（SOC）用于既往经治的转移性结直肠癌（mCRCs）的疗效和安全性。此次WCGIC大会上，Dr.Akihito Kawazoe带来了该研究的最终分析结果。
背景：在日本，瑞戈非尼或曲氟尿苷替匹嘧啶是非微卫星高度不稳定/基因错配修复缺陷（non MSI-H/pMMR）复发性/转移性结直肠癌（mCRC）患者的标准治疗方案。然而，接受标准治疗的该类患者中位无进展生存期（PFS）仅为2个月，中位总生存期（OS）约为7个月。既往，在Ⅱ期LEAP-005研究中，仑伐替尼联合帕博利珠单抗治疗既往经治、non MSI-H/dMMR mCRC患者具有潜在的抗肿瘤活性。因此，Ⅲ期LEAP-017研究旨在探究仑伐替尼联合帕博利珠单抗vs.标准治疗在该类患者中的疗效和安全性。
方法：本研究的入组条件为既往治疗（5-氟尿嘧啶、奥沙利铂、伊立替康、抗VEGR/EGFR治疗、BRAF抑制剂）后疾病进展或不耐受、不可切除、non MSI-H/dMMR mCRC患者。共有480例患者接受随机化，这些患者接受了帕博利珠单抗（400mg,IV Q6W）联合仑伐替尼（20mg,口服 QD）（K+L组）或接受标准治疗方案（SOC；由在随机化前研究者选择的瑞戈非尼或曲氟尿苷替匹嘧啶）。研究者在随机化时根据是否存在肝转移对于入组患者进行分层。
研究的主要终点为总生存期（OS），关键性次要终点为经盲态独立审查委员会（BICR）评估的无进展生存期（PFS）和客观缓解率（ORR）。
在统计学方面，本研究预设了中期分析（IA）和最终分析（FA）；其中，FA约在336例OS事件发生后进行，即IA后7个月进行。总体第Ⅰ类误差严格控制在单侧α=2.5%；仅当OS原假设被拒绝时才进行PFS和ORR假设。
结果：在数据截止时，K+L组患者有241例，SOC组患者有239例。中位随访时间为18.6个月时，K+L组共有238例患者接受了药物治疗，且仍有22例患者继续接受K+L治疗，在数据截止时，有187例患者因疾病进展/不耐受而终止治疗；SOC组则共有235例患者接受了药物治疗，在数据截止时，所有患者均终止治疗。
在基线特征方面，意向性治疗人群的基线特征在两组之间较为平衡。随机化时，两个治疗组已有约70%患者出现肝转移。在K+L组和SOC组中，PD-L1 CPS≥1的患者比例分别为35%和40%。
仅pMMR的患者比例在K+L组为53%，在标准组为54%。RAS突变的患者比例在K+L组为58%，在标准组为54%。研究者选择的瑞戈非尼或曲氟尿苷替匹嘧啶比例相当。
在OS方面，K+L组患者的中位OS较SOC患者较长，达到9.8个月，而标准治疗组为9.3个月；风险比（HR）为0.83，P值为0.0379，未达到预设的优效性阈值，故无统计学意义。在亚组分析中，OS在各亚组人群中的结果与总人群结果基本一致。亚洲人群亚组和无肝转移患者亚组除外，这两类亚组分析中，OS在K+L组的改善具有统计学意义。
在FA中，中位PFS方面，K+L组为3.8个月，SOC组为3.3个月；HR为0.69。基于预设的统计策略，该指标并未正式检验。PFS结果在不同的亚组之间保持一致。
在ORR方面，K+L组为10.4%，SOC组为1.7%。两组的差异达到8.7%，K+L组和SOC组的中位持续缓解时间（DOR）分别为11.1个月和7.6个月。
在后续抗肿瘤治疗方面，K+L组和SOC组分别有46%和59%的患者接受了研究后的抗肿瘤治疗，这些治疗包括化疗及靶向治疗。
在安全性方面治疗相关不良事件（AE）发生率在K+L组为95%，在SOC组为86%。最常见的AEs为高血压、蛋白尿、甲状腺功能减退等。K+L组的≥3级药物相关AEs发生率为58%，而SOC组为42%。其中，K+L组有2例患者发生5级药物相关AEs。
结论：LEAP-017研究的最终分析显示，对于既往经治的mCRC患者，相较于SOC，尽管仑伐替尼联合帕博利珠单抗可延长患者OS，但其主要疗效终点未达到统计学显著性的预设阈值。与此同时，K+L组患者观察到PFS、ORR的延长或提升趋势。安全性与既往研究一致，且为出现新的安全性信号。总而言之，该方案在既往经治的非MSI-H/dMMR mCRC患者中的疗效并未达到预期。
专访问答：MSS mCRC人群免疫治疗遇困境
LEAP-017试验阴性结果的原因有哪些？
Akihito Kawazoe：的确，这一治疗方案在该研究中的疗效并不明确。值得注意的是，在亚组分析中，相较于伴肝转移的mCRC患者，无肝转移患者的疗效更为显著。在主要疗效指标OS方面，肝转移亚组患者的HR为0.9，无肝转移亚组患者的HR为0.65。在既往的临床模式中，mCRC患者发生肝转移可系统地改变肿瘤免疫微环境，减弱T细胞介导的免疫应答反应，促使T细胞减少，导致治疗失败。故远处转移（肝转移）是阴性结果的原因之一。第二个原因是来源于地理位置分层的差异：相较于其他地区的患者，亚洲人群表现出更多的获益；然而，为何会存在这种地理位置导致的治疗异质性，我们还无法提供合理的解释。
LEAP-017研究不良事件管理
Akihito Kawazoe：LEAP-017研究中主要的不良事件为高血压、甲状腺功能减退和蛋白尿等，这与K+L在既往临床试验中的安全性表现一致。
非MSI-H/dMMR mCRC免疫治疗未来方向
Akihito Kawazoe：非MSI-H/dMMR转移性结直肠癌患者的免疫治疗，确实是临床上的一大挑战。目前为止，尚无临床研究显示免疫治疗在该类患者中具有重大意义的治疗结果。因此，对我们而言，这仍是任务艰巨的。在今年的WCGIC上，一项关于新一代程序性死亡受体-1（PD-1）单抗联合细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-4（CTLA-4）单抗的Ⅰ期研究公布，表明该疗法对于微卫星稳定（MSS）mCRC患者具有较大前景。
针对这一挑战，我们的解决方案一是继续把研究重点聚焦于无肝转移的患者；二是对非MSI-H/dMMR mCRC患者，我们也要开发新的联合治疗方案，纳入非MSI-H mCR患者人群。但这是非常艰巨的任务。
日本語版
現地時間7月1日、欧州腫瘍学会（ESMO）世界消化器癌会議2023（WCGIC）が開催された。 今大会では、国立がん研究センター東病院の川添彬人医師により第3相LEAP-017試験の最新結果が口頭発表セッションで発表された。 オンコロジーニュースでは、川添彬人医師をオンライン会議に招待し、本試験の詳細な説明を行った。
LEAP-017試験の概要：肝転移のない集団およびアジア人集団での有効性が示唆された
LEAP-017第3相試験は、前治療歴のある転移性大腸がん（mCRC）に対するレンバチニブとペムブロリズマブの併用療法と標準治療（SOC）の有効性と安全性を検討するためにデザインされた。 本試験の最終解析結果は、川添彬人医師により本WCGICで発表された。
背景：非マイクロサテライト高度不安定/遺伝子ミスマッチ修復欠損（非MSI-H/pMMR）再発/転移性大腸癌（mCRC）患者に対する標準治療レジメンとして、レゴラフェニブまたはトリフルリジン・チペラシルが用いられている。 しかし、標準治療を受けているこのような患者の無増悪生存期間（PFS）中央値はわずか2カ月、全生存期間（OS）中央値は約7カ月である。 以前、第II相LEAP-005試験において、レンバチニブとペムブロリズマブの併用は、前治療歴のある非MSI-H/dMMRのmCRC患者において潜在的な抗腫瘍活性を示した。 そこで、第III相LEAP-017試験は、この患者集団におけるレンバチニブとペムブロリズマブの併用療法と標準療法の有効性と安全性を検討するためにデザインされた。
方法：本試験の登録基準は、前治療（5-フルオロウラシル、オキサリプラチン、イリノテカン、抗VEGR/EGFR療法、BRAF阻害剤）後に病勢進行または不耐容となった、切除不能、非MSI-H/dMMRのmCRC患者であった。 合計480例の患者が無作為に割り付けられ、ペムブロリズマブ（400mg、点滴静注、Q6W）とレンバチニブ（20mg、経口、QD）の併用療法（P+L群）または標準治療レジメン（SOC；無作為化前に治験責任医師が選択したレゴラフェニブまたはトレフルリジン・チペラシル）を受けるように計画された。本試験では無作為化時の肝転移の有無によって登録患者を層別化した。
本試験の主要エンドポイントは全生存期間（OS）であり、主要な副次的エンドポイントは盲検化された独立評価委員会（BICR）によって評価された無増悪生存期間（PFS）と客観的寛解率（ORR）であった。
統計学的に、本試験は中間解析（IA）と最終解析（FA）で事前に規定されており、FAは336件のOSイベント後、すなわちIAから7ヵ月後に実施された。 全体的なタイプIエラーは片側α=2.5%で厳重に管理された。PFSおよびORRの仮定は、OSに関する当初の仮説が棄却された場合にのみ実施された。
結果：データカットオフ時、P+L群241人、SOC群239人であった。 追跡期間中央値18.6ヵ月の時点で、P+L群では合計238例が薬物治療を受け、22例がP+L治療を継続した。一方、データカットオフ時点で、187例が病勢進行/忍容性のため治療を中止し、SOC群では合計235例が薬物治療を受け、全員がデータカットオフ時点で治療を中止していた。
ベースライン特性に関しては、intention-to-treat群のベースライン特性は両群間でよりバランスが取れていた。 無作為化時点で、両治療群の約70％の患者に肝転移を認めた。 PD-L1 CPSが1以上の患者の割合は、P+L群で35％、SOC群で40％であった。
pMMRのみを有する患者の割合は、P+L群で53％、SOC群で54％であった。RAS変異を有する患者の割合は、P+L群で58％、SOC群で54％であった。 治験責任医師が選択したレゴラフェニブまたはトラボフルリジン・チペラシルの割合は同等であった。
OSに関しては、P+L群の患者はSOC群の患者よりもOS中央値が長く、9.8ヵ月に達したのに対し、標準治療群では9.3ヵ月であった。ハザード比（HR）は0.83であり、P値は0.0379であったが、これは予め設定された優越性の閾値を満たさず、したがって統計学的に有意ではなかった。 サブグループ解析では、各サブグループにおけるOSの結果は全集団の結果と概ね一致していた。アジア人集団のサブグループと肝転移のない患者のサブグループで、P+L群でOSが良好である可能性が示唆された。
FA群では、PFS中央値はP+L群で3.8ヵ月、SOC群で3.3ヵ月であり、HRは0.69であった。あらかじめ定義された統計戦略に基づき、この指標は正式には検証されなかった。
ORRに関しては、P+L群で10.4％、SOC群で1.7％であった。 両群間の差は8.7％であり、寛奏効期間持続期間（DOR）の中央値はP+L群で11.1ヵ月、SOC群で7.6ヵ月であった。
後治療に関しては、P+L群では46％、SOC群では59％の患者が試験後に化学療法や分子標的治療などの抗腫瘍療法を受けた。
治療関連有害事象（AE）の発現率はP+L群で95％、SOC群で86％であった。 最も一般的な有害事象は高血圧、蛋白尿、甲状腺機能低下症であった。グレード3以上の治療関連有害事象の発現率はP+L群で58％であったのに対し、SOC群では42％であった。 そのうち、グレード5の薬物関連AEはP+L群で2例に発生した。
結論：LEAP-017試験の最終解析では、前治療歴のあるmCRC患者において、レンバチニブとペムブロリズマブの併用は患者のOSを延長させる傾向は認められたが、主要評価項目はSOCと比較して事前に規定した統計学的有意性の閾値に達しなかった。PFSとORRはP+L群で良好な傾向を認めた。 安全性プロファイルは、これまでの試験と一致しており、新たな安全性シグナルが出現することもなかった。 結論として、前治療歴のある非MSI-H/dMMR mCRC患者における本レジメンの有効性は期待に沿うものではなかった。
Q&A：MSS mCRC集団における免疫療法の困難な課題
LEAP-017の結果が否定的だった理由は何ですか？
川添彬人：確かに、今回の試験ではこの治療レジメンの有効性は明らかではありませんでした。 特筆すべきは、サブグループ解析において、肝転移を有するmCRC患者に比べ、肝転移のない患者において有効性が示唆されたことです。 OSに関しては、HRは肝転移ありのサブグループで0.9、肝転移なしのサブグループで0.65であった。肝転移を有するmCRC患者は、腫瘍の免疫微小環境を系統的に変化させ、T細胞の減少につながる可能性があるため、抗腫瘍免疫応答が減弱する可能性がある。アジア人集団は、他の地域の患者に比 べ、有効性が高い可能性が示唆された；しかしながら、我々は、なぜこのような地域により有効性が違う可能性が存在す るのかについて、もっともらしい説明を提供できていない。
LEAP-017試験における有害事象の管理
川添彬人：LEAP-017試験における主な有害事象は高血圧、甲状腺機能低下症、蛋白尿であり、これはこれまでの臨床試験におけるP+Lの安全性プロファイルと一致しています。
非MSI-H/dMMR mCRC免疫療法の今後の方向性
川添彬人：非MSI-H/dMMR転移性大腸癌患者に対する免疫療法は、実に大きな臨床的課題である。 これまでのところ、この患者群に対する免疫療法の有意な治療効果を示した臨床研究はない。 従って、われわれにとっては依然として困難な課題である。 今年のWCGICでは、次世代のプログラム死受容体-1（PD-1）モノクローナル抗体と第2世代の細胞傷害性Tリンパ球関連抗原-4（CTLA-4）モノクローナル抗体を併用する第I相試験が発表され、この治療法がマイクロサテライト安定化（MSS）mCRC患者に対してより有望であることが示唆されました。
この課題に対する私たちの解決策は、第一に、肝転移のない患者を対象とした研究を継続すること、第二に、非MSI-H/dMMR mCRC患者も対象とした新しい併用療法を開発することですが、これは非常に困難な課題です。
排版编辑：肿瘤资讯-李莹洁
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