中国人民解放军总医院
解放军总医院肿瘤医学部主任
国家教育部重点实验室、全军肿瘤学重点实验室主任
解放军总医院临床试验药理基地肿瘤专业组负责人
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中央军委保健委员会会诊专家
解放军医学杂志副主编
中国临床肿瘤学会（CSCO）老年肿瘤防治专业委员会主任委员
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北京医学会肿瘤学分会副主任委员
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中国临床肿瘤学会（CSCO）肉瘤和黑色素瘤专委会 常务委员
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中国医师协会肿瘤多学科诊疗专业委员会常务委员
中华医学会肿瘤学分会委员
国家自然科学基金委员会评审专家
JCO中文版肺癌专刊执行主编
实体瘤领域抗体偶联药物（ADC）正迅速布局，目前ADC类药物已在乳腺癌、胃癌、肺癌领域显示出令人惊喜的卓越疗效。去年FDA加速批准了肺癌领域首款靶向HER2的ADC类药物德曲妥珠单抗（DS-8201/T-DXd）。近期公布的数据显示，其在多个实体瘤中均显示出良好的疗效。令人瞩目的是，靶向TROP2的ADC类药物在晚期肺癌治疗领域快速进展，已在多个大型学术会议上展现出良好疗效及前景，有望进一步提升目前肺癌晚期治疗的疗效和获益，有多项III期研究正在开展中。此外，靶向HER3、CEACAM5、MET以及其他新型有潜力的靶点也正在研究或研发中。本文主要梳理了非小细胞肺癌（NSCLC）领域ADC类药物的研究进展及相关机制。
肺癌领域ADC类药物相关靶点
新药研发领域“精准”与“强效”的完美结合
如何最大程度地发挥疗效及最小程度地减小脱靶毒性是现代肿瘤学面临的重要挑战之一。ADC类药物是“精准”与“强效”的完美结合，由特异性抗体、连接子和细胞毒性药物有效载荷组成。由于具有更佳的溶解度，比IgG3更长的半衰期，较高的固定补体能力以及较强的Fcγ受体亲和力，人源化或嵌合单克隆IgG1抗体是ADC类药物最常用的抗体[1]。ADC类药物理想的靶标是在肿瘤细胞而非正常细胞过表达的细胞表面蛋白，药物与抗原结合之后，能更精准、选择性地杀伤肿瘤细胞，同时全身性毒性很小。连接子将抗体与细胞毒药物有效载荷连接，可阻止有效载荷过早释放并能将有效载荷直接递送至肿瘤细胞。细胞毒药物有效载荷种类包括微管抑制剂、DNA损伤剂和I型拓扑异构酶抑制剂等。有效载荷在血液循环中为非免疫原性、无毒性，并在亚纳摩尔浓度下表现出色活性，精准传送至靶细胞可扩大治疗窗口。除载荷类型之外，影响有效载荷杀伤肿瘤效果的因素还包括药物抗体比率（DAR）、载荷的疏水性——解离后的载荷可从最初靶细胞扩散到相邻肿瘤细胞，即“旁观者效应”。
ADC类药物与抗原结合后，被内化进入细胞，通过溶酶体精准释放细胞毒性有效载荷，扰乱肿瘤细胞DNA和微管蛋白的结构或功能，最终杀伤肿瘤细胞。ADC类药物的抗体部分也可介导抗肿瘤免疫效应，例如抗体成分与免疫效应细胞结合，引发补体依赖的细胞毒性（CDC）、抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用（ADCC）、抗体依赖性细胞介导的吞噬作用（ADCP）等效应。
ADC类药物结构
ADC类药物斩获实体瘤领域多项适应症
ADC类药物是肿瘤领域发展最快的新药类别之一。从2013年开始，ADC类药物已在实体瘤领域获得美国FDA和中国NMPA共14项适应症。
NSCLC领域ADC类药物临床研究进展
肺癌领域ADC类药物有多个正在研发、非常有前景的靶点，包括TROP2、HER2、HER3、CEACAM-5、c-MET等。
靶向TROP2的ADC类药物
近年来关于TROP2靶点是肺癌靶向治疗领域的研究热点。TROP2是表达于上皮细胞表面的跨膜糖蛋白，在乳腺癌、肺癌、胃癌等众多实体瘤中呈高表达。NSCLC患者中，在高达64%腺癌和高达75%鳞状细胞癌中观察到TROP2表达[2]。
戈沙妥珠单抗是首个靶向TROP2的ADC类药物，由靶向TROP2人源化IgG1单克隆抗体与拓扑异构酶I抑制剂伊立替康活性代谢产物SN-38偶联而成。I/II期IMMU-132-01试验纳入495例难治性转移性上皮癌患者并接受不同剂量戈沙妥珠单抗，54例NSCLC患者的ORR为16.7％[3]。目前正在开展Tropics-03（NCT03964727）研究以评估10 mg/kg戈沙妥珠单抗用于转移性实体瘤（NSCLC、头颈部肿瘤和子宫内膜癌）的疗效[4]。
Datopotamab deruxtecan（Dato-DXd）是由靶向TROP2人源化IgG1单克隆抗体通过四肽连接子与新型拓扑异构酶I抑制剂伊沙替康活性代谢产物DXd偶联而成，平均药物抗体比为4，即每一个抗体上可连接4分子细胞毒药物。DXd是一种具有比SN-38抗癌活性高10倍的细胞毒性剂，具有更好的安全性和较好的溶解度，能够引起旁观者效应。
TROPION-PanTumor01是一项多队列剂量递增/扩展I期研究，是首项Dato-DXd 用于晚期实体瘤患者的人体试验，未选择TROP2表达人群。2021年WCLC大会上，研究者公布了NSCLC队列结果，研究纳入180例患者，分别有50例、50例和80例患者接受4mg/kg、6mg/kg、8mg/kg Dato-DXd治疗，患者既往接受过多线治疗，74%~88%患者既往接受过免疫治疗，96%~98%患者接受过含铂化疗。数据分析时，4/6/8mg/kg队列ORR分别为24%、28%、24%。安全性良好，治疗相关不良事件主要为轻中度不良事件[5]。
TROPION-Lung02是一项全球性、剂量递增、Ib 期扩展研究，旨在评估Dato-DXd +帕博利珠单抗±含铂化疗（双药组或三药组）的方案在晚期无驱动基因突变NSCLC患者治疗中疗效和安全性。2022 WCLC大会上公布结果，截至2022年5月2日数据截止时，88例患者接受治疗，双药组和三药组的中位随访时间分别为6.5个月和4.4个月，两组分别有53%和77%患者仍在接受治疗。在共75例可评估疗效患者中，双药组和三药组中一线治疗患者的ORR分别为62%和50%。两组二线治疗患者的ORR分别为24%和29%[6]。今年ASCO大会上，该研究公布更新结果，截至2023年4月7日数据截止时，共有136例患者接受了治疗。一线Dato-DXd +帕博利珠单抗双药和Dato-DXd +帕博利珠单抗+含铂化疗三联疗法的ORR分别为50%和57%。双药和三药联合用于任何治疗线数的ORR分别为38%和49%[7]。
基于前期研究的良好结果，III期TROPION-Lung07、TROPION-Lung08研究正在分别探索Dato-DXd 联合疗法在PD-L1 TPS＜50%、PD-L1 TPS≥50%转移性NSCLC患者一线治疗的疗效，III期AVANZAR研究正在探索一线Dato-Dxd＋度伐利尤单抗±化疗在未选择PD-L1表达水平无驱动基因改变的局部晚期或转移性NSCLC患者的疗效。
靶向HER2的ADC类药物
HER2是多种实体瘤的致癌驱动基因之一，HER2突变NSCLC更常见于腺癌或腺鳞癌、从不吸烟者和女性患者。NSCLC患者中HER2突变、HER2扩展、HER2过表达的发生率分别为1%~6.7%、2%~22%、7.7%~23%，且均与预后不良相关[8]。
目前HER2靶向疗法包括非选择性HER2 TKI，例如阿法替尼、达可替尼等，选择性泛HER2 TKI例如吡咯替尼等，单克隆抗体例如曲妥珠单抗、帕妥珠单抗（在肺癌中疗效有限）。靶向HER2的ADC类药物是这部分肺癌患者非常有潜力的新兴治疗选择。
恩美曲妥珠单抗是首个在实体瘤应用的ADC类药物。一项去年发表的研究显示，恩美曲妥珠单抗用于22例既往经1-2线化疗的HER2突变晚期NSCLC的ORR和DCR分别为38.1%和52.4%，中位PFS分别为2.8个月和8.1个月[9]。
基于DESTINY-Lung01研究，2022年8月，德曲妥珠单抗 (DS-8201/T-DXd)获FDA加速批准用于既往接受过一种全身治疗的HER2（ERBB2）突变（由FDA批准的检测方法）不可切除或转移性NSCLC成人患者，成为首款获批用于HER2突变NSCLC的ADC类药物[10]。德曲妥珠单抗是由曲妥珠单抗、拓扑异构酶I抑制剂通过可裂解的四肽连接子构成，药物抗体比为8，具有旁观者效应。
DESTINY-Lung01是一项开放标签、多中心、双队列、II期临床研究，旨在评估德曲妥珠单抗用于HER2过表达（队列1）和HER2突变（队列2）的转移性NSCLC的疗效。DESTINY-Lung01初步分析显示，截止2021年5月3日数据分析时，德曲妥珠单抗（6.4 mg/kg）在经治HER2突变NSCLC患者中的ORR为55%，安全性结果与既往研究结果一致（Li NEJM 2021）。2022年ESMO大会上更新结果显示，在队列1（6.4mg/kg）和队列1a（5.4 mg/kg）中，独立中心评审委员会（ICR）评估的ORR分别为26.5%和34.1%，中位无进展生存期（mPFS）分别为5.7个月和6.7个月，中位总生存期（mOS）分别为12.4个月和11.2个月[11]。同样在2022年ESMO大会上公布的队列2更新数据显示，2021年12月3日数据截止时，91例纳入队列2，ORR为54.9%，DCR 为 92.3%。既往接受≤2线和2线以上治疗患者的ORR分别为55.7%和53.3%，DCR分别为91.8%和93.3%[12]。
DESTINY-Lung02是一项非对照II期研究，患者按2:1随机分配接受5.4mg/kg和6.4mg/kg德曲妥珠单抗治疗。2022 ESMO大会上公布中期分析结果，接受5.4 mg/kg或6.4 mg/kg德曲妥珠单抗的ORR分别为53.8%和42.9%，DCR分别为90.4%和92.9%，结果支持FDA批准的5.4 mg/kg剂量德曲妥珠单抗用于既往经治HER2突变NSCLC患者[13]。
此外，DESTINY-Lung04正在评估德曲妥珠单抗对比免疫联合含铂化疗一线治疗HER2外显子19/20突变NSCLC的疗效。DESTINY-Lung05正在评估德曲妥珠单抗用于HER2外显子19/20突变中国患者的疗效。
其他靶点ADC类药物
HER3广泛表达于乳腺癌、结直肠癌、肺癌等多个实体瘤。在肺癌中，通过HER3激活下游通路和MET扩增可导致EGFR-TKI耐药。有研究显示，60%EGFR突变肺癌肿瘤细胞耐药时会出现HER3表达上调。靶向HER3的ADC类药物包括HER3-DXd（U3-1402），I期U31402-A-U102研究、HERTHENA-Lung01研究等相关研究正在开展中。
癌胚抗原相关细胞粘附分子5（CEACAM5）通常在癌组织中高表达，在约25%非鳞状NSCLC患者中呈高表达状态。Tusamitamab ravtansine是一款靶向CEACAM5新型ADC类药物。2023年ELCC大会上，CARMEN-LC05研究结果首次公布，CARMEN-LC05是一项II期研究，旨在评估Tusamitamab ravtansine+标准方案在晚期/转移性非鳞状NSCLC患者的疗效和安全性。研究分为三组：Tusamitamab ravtansine +帕博利珠单抗（T2）；Tusamitamab ravtansine+帕博利珠单抗+含铂化疗（pCT）（T3）；Tusamitamab ravtansine+帕博利珠单抗+pCT+培美曲塞（T4）。结果显示，所有患者的ORR和DCR分别为52%和88%。安全性结果提示，Tusamitamab ravtansine 150或170mg/m2（Q3W），安全、可耐受。
MET变异是肿瘤发生和转移的驱动因素之一，包括MET 14外显子跳跃突变（NSCLC中发生率为4%）、MET扩增（新诊断肺腺癌中发生率为1.4%）、MET点突变、MET融合及MET蛋白过表达[14]。Teliso-V是由c-MET抗体和微管抑制剂组成的ADC类药物。目前已有研究评估Teliso-V联合奥希替尼在第三代EGFR-TKI耐药后MET过表达NSCLC患者中的疗效。2022年ASCO大会上的结果显示，总体ORR为58%，联合模式的耐受性良好。
结语
抗体偶联药物是由特异性抗体、连接子和细胞毒药物有效载荷组成，较传统化疗具有低毒、高效、精准等优势，是目前实体瘤药物开发中的热门药物。ADC类药物不仅在乳腺癌、胃癌等实体瘤中取得了显著疗效，在肺癌后线治疗领域也崭露头角。目前研究者正在进一步探索靶向TROP2 ADC类药物在肺癌一线治疗领域的应用，有望进一步改善免疫联合疗法的获益，是非常有潜力的ADC类药物。此外，靶向其他靶点的ADC类药物也在肺癌治疗相关领域布局，ADC类药物有望革新现状，为肺癌患者带来新希望。
排版编辑：肿瘤资讯-Wendy
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苏公网安备32059002004080号
