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【2023 WCGIC TOP TALK】浙大一院方维佳教授对话美国约翰霍普金斯大学Dr. Pishvaian:心有猛虎,细嗅清香

2023年07月17日
编译:肿瘤资讯
来源:肿瘤资讯

2023年欧洲内科肿瘤学会(ESMO)世界胃肠肿瘤大会(WCGIC)已于当地时间7月1日落下帷幕。在此届大会上,由美国约翰霍普金斯大学Dr. Michael Pishvaian主导的3期TIGeR-PaC研究已于口头发言专场公布最新结果。【肿瘤资讯】特邀中国浙江大学医学院附属第一医院方维佳教授对话研究PI Dr. Michael Pishvaian参加线上会议,深入探讨该研究内容。

专家简历

Michael Pishvaian
医学博士,肿瘤生物学博士,副教授

美国约翰霍普金斯大学胃肠道、开发治疗项目主任,肿瘤学系副教授
美国国家首都地区癌症中心临床研究项目主任
转化肿瘤学家,专注于为患者提供新疗法,特别是在胰腺癌和难治性结直肠癌领域。专注于精准医疗领域,特别是针对同源重组DNA修复缺陷肿瘤的治疗
美国国立卫生研究院RO1项目共同研究员,研究PARP抑制剂治疗的耐药机制
U01基金的共同PI,旨在研究胰腺癌患者的体外癌症衍生模型

方维佳
主任医师,教授,博士生导师

浙江大学医学院附属第一医院肿瘤内科(三)主任
香港大学访问学者
美国印第安纳大学访问学者
国家卫健委能力建设及继教肿瘤专委会委员
中国临床肿瘤学会理事
中国抗癌协会青年理事
中国临床肿瘤学会肝癌专家委员会常委
中国临床肿瘤学会胆道肿瘤专家委员会常委
中华医学会肿瘤分会胰腺肿瘤学组委员
欧美同学会医师协会肝胆分会常务委员
Annals of Oncology 中文版编委

研究概述:靶向动脉灌注化疗疗效和安全性双优

这是一项在局部进展期(以下简称“局晚期”)胰腺癌患者静脉滴注吉西他滨联合白蛋白结合型紫杉醇(nab-紫杉醇)、诱导立体定向放射治疗(SBRT)后进行靶向动脉吉西他滨灌注vs.连续静脉滴注吉西他滨联合nab-紫杉醇(IVGN)对比的Ⅲ期试验,称为"TIGeR-PaC "试验。此次,Dr. Michael Pishvaian在WCGIC上公布了首次中期分析。

众所周知,胰腺癌是一种致命性疾病,很快将跃升为美国癌症相关死亡的第二大原因。30%-35%的胰腺癌患者诊断时为局晚期;尽管吉西他滨联合nab-紫杉醇、FOLFIRINOX 等现有化疗方案可使10%-15%局晚期胰腺癌(LAPC)患者达到R0可切除,但真实世界中绝大多数局晚期患者无法获得根治。

当前的标准治疗方案可为LAPC患者带来约为15个月的中位总生存期(OS);事实上,近十年的前瞻性研究显示,该类患者的中位OS在9个月到19个月之间不等。

化疗对胰腺癌患者的疗效有限,这在很大程度上是因为胰腺肿瘤具有非常致密的纤维化基质;与肝脏肿瘤相比,胰腺肿瘤的血管非常少。经动脉微灌注系统(TAMP)的开发旨在将化疗更直接地作用于胰腺肿瘤。该系统包括一根导管,导管穿过肿瘤的最近端动脉,然后有两个气囊被充气,一个在远端,一个在近端,然后化疗可以在两个气球之间以高浓度注入,产生更高的压力,从而在肿瘤内进行更高浓度的化疗药物灌注。

下图是吉西他滨静脉滴注(IV)给药(蓝色)vs.动脉内(IV)给药(橙色)的肿瘤内药物水平对比。

1.png图1.TAMP vs. IV的靶向病灶药物浓度对比

“RR-1”剂量递增研究曾对TAMP进行了测试,旨在观察主要的安全性终点。该研究证明TAMP可与静脉滴注保证相似的吉西他滨注射浓度(即1000mg/m2)。“RR-2”研究随后开展。“RR-1”和“RR-2”两项研究中共有43例局晚期胰腺癌患者接受了动脉内吉西他滨治疗(IAG)。这项研究得出结果:相较于未接受放疗的患者队列接受过放疗的患者队列再行动脉内灌注治疗的生存率更高。这一结果支持了临床前数据,即放疗破坏了动脉周围的微血管,从而将吉西他滨集中给药至肿瘤周围。因此,基于临床前数据和早期临床数据,Dr.Pishvaian等开展了TIGeR-PaC随机Ⅲ期试验。

在局晚期胰腺癌的治疗中,对于放疗还是某种何种化疗为主、疾病稳定后该如何处理均存在很多争议。在序贯治疗方面,研究者决定将重点放在金标准(OS)这一主要目标上;此外,还有许多其他关键的次要目标,包括无进展生存期、缓解率以及许多与医疗保健相关的生活质量和安全不耐受性的衡量标准。该研究被设计为一项随机Ⅲ期试验,以OS为主要终点,采用分层Wilcoxin检验,双侧α为0.047,检测到风险比为0.6的功效为80%。采用这种设计,最终需要入组114例随机患者才能完成研究。

在第一次中期分析报告中,共有30%(26例)死亡事件。根据美国国立综合癌症网络(NCCN)指南,入组患者须为组织学确诊的局晚期、不可切除胰腺癌,ECOG PS为0-1。为了招募在社区医疗中心接受过治疗随后转入到临床试验的患者,研究者允许患者在入组前接受最多一个周期的IVGN标准治疗。原因是LAPC的标准治疗中,在诱导阶段包括两个月的IVGN,随后进行SBRT,再行一个月的IVGN。在四个月的IVGN以及SBRT诱导治疗后,未疾病进展的患者符合条件接受随机分配至继续标准治疗或行IAG(8次,Q2W,4个月)。随机化四个月后,未发生疾病进展的患者可继续接受后续治疗。由医生来选择患者继续接受IVGN或是卡培他滨口服维持治疗。

在主要终点OS方面,共观察到26起事件。最终有45例患者被随机分组,其中23例患者接受IAG,22例患者接受IVGN。在患者基线特征方面,性别、平均年龄、肿瘤大小和种族方面均较为一致。

研究者对试验中的15例患者进行药代动力学分析,其中7例患者接受了IAG,6名患者IVGN。研究者对于该期间的吉西他滨血浆药物浓度水平进行观察,包括输注后的血浆峰值水平以及IA与IV途径的药物暴露水平。尽管接受IAG的患者在相同剂量、相同浓度下输注吉西他滨的时间较短,但血浆峰值水平较低,全身血浆中的药物暴露水平也较低。这与接受IAG的患者出现的安全性信号较少这一观察结果一致。

与IVGN相比,接受IAG治疗的患者总体不良事件、严重不良事件更少,减少了65例。

从图2可以看出,两个治疗组中≥10%不良事件在各个级别的事件中均有发生。接受IAG的患者整体不良事件较少;然而,腹痛和恶心在接受IAG患者中更常见,但多为一过性、低级别不良事件。

2.png图2.安全性评估

在第一次中期分析中,OS方面,接受IAG的患者中位OS为15.7个月;接受IVGN的患者中位OS为10.1个月(HR=0.48,P<0.08)

无进展生存期方面,接受IAG的患者中位PFS同样有所延长,为14.8个月;接受IVGN的患者中位PFS仅为6.7个月。

若基于随机化发生于诱导治疗之后,两组的平均诱导治疗时间为5.5个月。因此,自诊断起,接受IVGN的患者平均生存时间为15.5个月,接受IAG的患者平均生存时间达到了21.5个月。

综上所述,截至目前为止,自接受随机化开始,相较于接受IVGN患者10个月的OS,接受IAG患者的OS显著延长,达到了16个月;接受IAG患者的PFS也显著延长(14.8个月vs.6.7个月)。在安全性方面,IAG治疗的患者任何级别的不良事件、严重不良事件发生率更低。上述为第一次中期分析结果;预计将于2024年进行第二次中期分析,并于2025年进行最终分析。

在讲课的最后,Dr.Pishvaian对于所有参与试验的患者及家属、研究人员表达了真挚的感谢,是他们的付出造就了这项研究。据悉,该研究得到了RenovaRX公司的资助。

中外争鸣:论局晚期胰腺癌的治疗现状与未来方向

方维佳教授:首先,我对这项研究非常感兴趣,很高兴能和Michael进行在线交流。我的第一个问题是:TIGeR-PaC试验设计的初衷是什么?胰腺癌的治疗非常棘手, LAPC尤甚。其次,在疗效评价指标方面,我个人认为影像学评估并不可靠,请谈谈你的观点。

Dr.Michael Pishvaian:我认为你提出了一个非常好的问题。首先,在目前LAPC的治疗领域,包括多种突破性疗法在内的全身治疗已经达到了“治疗极限”;转移性胰腺癌面临着同样的问题。因此,最大限度地使用FOLFIRINOX或GN、NALIRIFOX可能对于LAPC治疗进展不会有较大的帮助,但已有迹象表明,局部治疗可能更有前景。其次,关于放疗亦普遍存在着争议。有些学者力挺放疗,但有些学者则认为放疗帮助甚微。IAG是在继续化疗的同时进行局部治疗尝试的一种方法,有利于把患者从静脉滴注系统化疗中解脱出来:我们发现,多数患者宁愿接受每两周一次的股导管手术(IAG操作),也不愿意连续三周、休息一周地坐在椅子上接受IVGN。

另一方面,正如你所提到,LAPC的生存期范围尚不明确,且胰腺原发肿瘤的治疗反应难以通过影像学评估,尤其是接受过放疗的原发肿瘤。这就是该研究聚焦于疗效金标准OS终点的原因;OS的终点被定义为任何原因导致的死亡或是退出研究。这一终点方是胰腺癌研究需要关注的终点。

方维佳教授:我认为该试验设计非常有趣,这是此类试验中的首次探索。该试验设计让我想起了去年公布的MAYA试验,该研究关注MGMT表达,在研究过程中首先进行MGMT突变的筛查。我的第二个问题是:该试验中的患者先接受了诱导治疗(化疗+放疗),诱导治疗的实行出于怎样的考虑?您在诱导治疗阶段的患者筛选比例是多少?

Dr.Michael Pishvaian:在研究设计方面,我们经过了深思熟虑,原因是期待TIGeR-PaC研究未来有望成为一项真实世界研究,将该方案付诸临床实践。既往较早的一些试验在患者治疗初期就使用了放疗,而现如今,大多数患者治疗初期从全身化疗开始,待疾病稳定后,再行其他治疗(放疗、手术或是IAG)。

诱导治疗阶段势必会有部分患者退出,这一比例将在最终数据分析中显示,或许将超出我们的预期。因此,接受随机化为45例这一数据势必会低于入组时接受诱导治疗的患者总数。在IVGN短短4个月的治疗期间就有患者退出了治疗,这是令人遗憾的。

方维佳教授:尽管如此,我相信或许该研究后续会有更加积极的结果,期待最终分析数据的公布。那么,下一个问题是:在靶向动脉内灌注药物选择方面,为何会选择吉西他滨而非其他药物?

Dr.Michael Pishvaian:TAMP的药物选择基于Renova的既往研究结果,在TIGeR-PaC研究撰稿之前,他们就测试了多种小分子药物,包括吉西他滨、5-氟尿嘧啶、奥沙利铂等。原因是高浓度小分子药物在动脉壁上扩散相对更容易。因此,基于这些临床前数据,标准治疗中的吉西他滨被进行测试;大分子药物nab-紫杉醇或许同样接受了测试。我认为,TAMP正在开启LAPC治疗的新篇章。

方维佳教授:当看到幻灯片时,我才真正理解了这个试验的缩写“TIGeR”的真正含义。胰腺癌的确是一只“老虎”,而这个试验也是让世界都惊讶的“老虎”。另一个问题是:IAG方案具有很好的耐受性,但我记得你未提及手术,那么TIGeR-PaC试验中可手术患者的转化情况是怎样的?

Dr.Michael Pishvaian:不幸的是,这项试验中可切除患者的转化率较低,接受手术的患者并不多。我对此持怀疑态度,随着未来招募更多患者,我们将有更加清晰的认识。我接诊过很多胰腺癌患者,就我的经验来看,当LAPC患者可接受手术时,他们往往对全身化疗有很强的反应,这通常是在化疗的前2至4个月。通常情况下,化疗6个月或8个月后的患者不会突然转化为可切除。因此,可能会有患者在接受诱导治疗后,在进入随机化阶段前接受手术治疗。从随机化开始,即开始治疗平均5.5个月后,仅有1例患者接受了手术,而且该患者在IAG组。

方维佳教授:TIGeR-PaC的试验设计优越,因为该研究进行了生物学行为的筛选,一切努力均为了患者获益。上周日,我参加的一场学术会议针对胰腺癌的全身治疗进行了讨论,结果令人大失所望。我们认为单纯化疗或是免疫治疗并不能为患者带来较大获益;甚至有说法认为,仅针对KRAS-G12C的靶向治疗可能为患者带来获益。您对于免疫治疗持何态度?该试验未来是否会考虑加入免疫治疗的组合?

Dr.Michael Pishvaian:老实说,我们近期没有进行免疫治疗相关探索的规划。在此,我不希望进行任何违心的阐述,例如该方案正在创造一个对于免疫治疗更为敏感的背景之类的,事实是:一切尚未可知。

既往研究尚未证实免疫治疗在LPAC中疗效较好。但正如我之前所提到的,我认为,安全地使用TAMP或可使得免疫药物给药更为有效,某些新型的免疫药物正在接受类似测试。这种方案不一定会带来更强的药物活性,但可能会具有更大的潜力:原因是,在动脉内给药的浓度更高、给药量更少。但以上这些假设都有待进一步的研究进行证实。

方维佳教授:我认为这种策略非常具有前景。我想知道您是否已经计划将该方案用于胰腺癌肝转移患者。要知道,吉西他滨并非是一种新的药物。近年来,许多研究人员使用了肝动脉灌注化疗(HAIC)这种非常传统的治疗策略治疗肝细胞癌(HCC)同样取得了很好疗效。那么,您对胰腺癌肝转移患者仅采用局部、区域治疗有何看法?

Dr.Michael Pishvaian:我认为,胰腺癌的局部区域治疗还有探索的余地,尤其是肝转移性疾病。目前,已有一些关于放射治疗和动脉内Y90治疗的研究;我认为这些研究仅仅是初步,还需要更多的研究进行探索。但我认为,伴寡转移性疾病的胰腺癌对于局部定向治疗的需求越来越大。基于肝脏肿瘤由动脉供血,而这些动脉起源于主动脉;通过动脉内治疗、动脉内Y90/化学药物或其他策略进行定向治疗是值得参考的思路。

胆管癌与肝脏肿瘤面临着类似的解剖背景,对于在肝脏内部的肝内胆管肿瘤、沿着胆管的肿瘤,这些肿瘤不一定有丰富的动脉供血,也可以采用局部近端动脉内治疗方法。

方维佳教授:我在去年的欧洲内科学肿瘤学会(ESMO)大会上口头报告报道了一项关于靶向EpCAM的CAR-T细胞疗法治疗胃癌和结直肠癌的研究。在此,你对于CAR-T、TCR-T在内的细胞疗法治疗实体瘤有何看法?

Dr.Michael Pishvaian:我不是这方面的专家,但我对已经实现的数据感到非常兴奋,正如你所提到的靶向EpCAM的CAR-T细胞疗法,还有在胃癌中获得50%缓解率的靶向CLDN18.2单抗;我想我会毫不犹豫地让患者参加这样的研究。我认为目前有一些非常有前景的策略。因此,对于那些进行CAR-T细胞治疗并目标明确的研究者,我将给予百分之百的支持。

方维佳教授:非常感谢您的参与,今天就到此为止,希望以后还有机会与您交流。

责任编辑:肿瘤资讯-Bree
排版编辑:肿瘤资讯-Astrid



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