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【JCO】ALK靶点又有新故事 ——不同变体亚型对克唑替尼疗效不同

2016年07月01日

编译：Riesling

来源：肿瘤资讯

背景：

在非小细胞肺癌中目前已报道了20余种EML4-ALK融合变体，同时还存着非EML4的融合配体，如KIF5B，TFG，KLC1等。其中，EML4-ALK 变体1和变体3是最常见的类型。EGFR的故事告诉我们，EGFR不同突变类型，如EGFR19缺失和21外显子L858R可能是两种不同的疾病，EGFR19缺失患者接受EGFR-TKI治疗较L858R患者PFS更长，且EGFR19缺失患者一线接受阿法替尼治疗较一线接受化疗有生存获益。那么在ALK重排的患者，接受克唑替尼是否同样存在不同变体之间的疗效差异呢？

既往的细胞水平研究提示（Heuckmann et al），ALK 变体1和变体3b接受克唑替尼处理，其IC50值并没有显著差异，但变体2相比于变体3b，对克唑替尼的抑制作用更敏感。此外，研究者还发现，ALK不同变体亚型，ALK蛋白的稳定性存在差异。

方法&结果：

研究者回顾性分析了单中心2007年1月－2014年12月79例ALK阳性患者，其中，55例接受克唑替尼治疗。对35例有组织标本的患者，采用RT-PCR检测，明确ALK融合变体亚型。

检测结果显示，EML4-ALK 变体1患者19例（54%），变体2患者5例（14%），变体3a/3b患者4例（12%），其他ALK变体患者7例（20%）。如下图所示，35例患者的ALK变体亚型分布。

研究者将35例患者分为变体1和非变体1两个组（n＝19 vs 16），对比发现，两组患者的一般临床特征无显著差异。接受克唑替尼治疗的客观缓解率没有差异（74% vs 63%，p＝0.7160），但在疾病控制率上差异有统计学意义（95% vs 63%，p＝0.0318），如下表。

进一步对比两组患者接受克唑替尼治疗的无进展生存期（PFS），发现两组患者PFS存在显著差异（mPFS：11.0m vs 4.2m， P<0.05），如下图所示。

多因素分析显示，EML4-ALK变体亚型（变体1 vs 非变体1）和疾病分期（首诊IIIB，IV vs 术后复发）与接受克唑替尼治疗的PFS显著相关。

其他比对：两组患者接受克唑替尼治疗的最常见失败模式都为脑进展（发生率 53% vs 58%），胸内和胸外疾病进展无差异。因毒副作用进行克唑替尼剂量调整或中断治疗的发生频率，两组无显著差异。

结论：

ALK变体亚型可能影响克唑替尼治疗的疗效，本研究提示，ALK变体1疗效优于非变体1的患者。

启示：

未来，还有很多值得探索的方向：1. 不同ALK变体亚型的患者对不同ALK抑制剂的疗效有无差别？（目前已经上市的ALK抑制剂有Crizotinib，Ceritinib，Alectinib）；2. 不同ALK变体亚型的患者，接受crizotinib治疗的耐药机制是否一样？3. 在前几天的BOA会议肺癌专场上，香港中文大学Tony Mok教授在讨论中提及到：ALK阳性细胞百分比可能也会影响药物的疗效，需要在选择药物的时候进行考虑。那么，ALK不同变体，未来是否也有可能影响ALK抑制剂的选择？值得期许的是，未来，将会更加依赖患者的遗传信息和肿瘤进化模式进行治疗选择！

责任编辑：king

参考文献：

Differential Crizotinib Response Duration Among ALK Fusion Variants in ALK-Positive Non–Small-Cell Lung Cancer.

Published online before print June 27, 2016, doi: 10.1200/JCO.2015.65.8732