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【2023年金陵淋巴肿瘤论坛】纪春岩教授：全新定义PCNSL细胞实现TME模式重塑的“免疫压力感应模型，为免疫治疗策略研发开辟新道路

2023年05月29日

来源：肿瘤资讯

2023年5月20日，由中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会、江苏省研究型医院学会主办，江苏省人民医院（南京医科大学第一附属医院）、苏州大学附属第一医院、中国医学科学院血液病医院（天津血液研究所）、山东大学齐鲁医院联合承办的第21届金陵淋巴肿瘤论坛在六朝古都南京隆重开幕。会议期间，【肿瘤资讯】特邀山东大学齐鲁医院纪春岩教授针对中国淋巴瘤近十年取得的重要诊疗突破进行讲解。

纪春岩

教授，主任医师，博士生导师

山东大学教学名师、杰出人才体系特聘教授
山东大学齐鲁医学院副院长
山东大学齐鲁医院副院长、杰出学术带头人
泰山学者特聘专家
国家卫生计生突出贡献中青年专家
享受国务院政府特殊津贴
山东省卫生系统杰出学科带头人
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会副主任委员、髓系肿瘤学组组长
山东省抗癌协会血液肿瘤分会候任主任委员
中华医学会血液学分会委员
山东省医学会血液学分会主任委员

近十年我国淋巴细胞疾病的重大诊疗发展

纪春岩教授：淋巴瘤是一类病理分型复杂、生物学行为和临床预后具有高度异质性的血液肿瘤。近年来，随着诊断技术的进步和对疾病认识的深入，我国淋巴瘤发病率逐年升高。淋巴瘤在诊断分型、预后分层、新药研发、治疗方案优化等方面均取得了巨大进步，淋巴瘤的治疗模式已经从单纯的放化疗进入到多种治疗方式齐头并进、百花齐放的时代，极大的改善了淋巴瘤患者的生存，提高了淋巴瘤患者的生活质量，淋巴瘤的“治愈”未来可期。

第一个重大进展就是淋巴瘤的精准诊断：首先淋巴瘤的病理类型不断更新，淋巴瘤的诊断越来越复杂，2022年世界卫生组织发布了第5版淋巴造血系统肿瘤的分类标准。随着生物检测技术的发展，我们对淋巴瘤的认识进一步深化。淋巴瘤的诊断不再单纯依靠病理形态和免疫组化，而是需要结合流式细胞术、细胞遗传学、分子生物学（PCR技术、二代测序）以及循环肿瘤ct DNA等新技术的检测结果做出综合判断。随着二代基因测序等分子生物学技术的发展，我们能够识别淋巴瘤更精确的分子分型，所以精准诊断为精准治疗、规范治疗奠定了基石。

第二个是淋巴瘤治疗模式的演进：淋巴瘤的治疗已经由原来传统的放化疗、移植走向免疫治疗、靶向治疗等多种治疗模式的个体化精准时代。近十年，单抗药物（如美罗华），以程序性死亡蛋白-1（PD-1）/程序性死亡蛋白配体-1（programmed death ligand-1, PD-L1）抑制剂为代表的免疫检查点抑制剂、以及双特异性抗体、抗体药物偶联物（ADC类药物）、以布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTKi）为代表的小分子靶向药物相继问世，为淋巴瘤患者更精准的治疗提供了新的可能性。嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法对传统治疗也带来了新的挑战与革新。

从整个白血病领域来看，急性淋巴细胞白血病（ALL）要比急性髓系白血病（AML）的预后要差。成人ALL的复发率更高、预后更差、长期生存率更低。在过去几十年里，得益于二代测序等基因诊断技术的提高，分子遗传学和疾病发病机制的深入研究，干细胞移植的应用及一些新型免疫治疗手段的出现，ALL患者的治愈率和生存率有了显著改善。

近年来，免疫疗法在R/R B-ALL患者中的应用有了新的突破, 以CD22为靶点的抗体偶联药物（ADC）、CD3-CD19双特异性T细胞衔接器（BiTE）疗法和嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）等几种免疫治疗药物在R/R B-ALL患者中获得了非常优越的疗效，并且提高了患者随后接受异基因造血干细胞移植的可能性。这些免疫疗法给患者带来了新希望，为临床提供了新的治疗选择，新型免疫疗法除用于R/R ALL患者外，还有望加入一线方案治疗初诊ALL患者。此外贝林妥欧单抗用于巩固治疗清除微小残留病（MRD），或在Ph+ ALL患者中选择贝林妥欧单抗+TKIs的chemo-free方案，均可使患者获得更深缓解，提高Ph+ B-ALL患者桥接移植的可能性。

近年来，T-ALL整个诊断和治疗方面均取得了一定的进展，在诊断方面，利用高通量二代测序（NGS）、单核苷酸多态性分析等分子诊断技术对NOTCH1、PHF6、PTEN、JAK2等基因进行深入检测，从而对T-ALL患者进行精准的预后分层，有利于推动个体化治疗策略的有效开展。在治疗方面，新药奈拉滨的联合应用有效提高了复发/难治T-ALL患者的疗效，包括完全缓解率，并能使患者更好地桥接异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）。同时，靶向药物和免疫治疗的发展也为T-ALL的治疗带来了新的曙光。小分子靶向药物如BCL-2抑制剂（维奈克拉）联合治疗T-ALL的总反应率达到55%以上，并且ETP亚型的患者可达68%。另外，NOTCH1抑制剂、JAK抑制剂（芦可替尼）等也使携带相应基因突变的T-ALL患者有所获益。针对CD5、CD7等靶点的CAR-T细胞免疫治疗也在积极开展临床研究，并初步显示出良好的疗效和安全性。

总体而言，淋巴细胞疾病的诊治正逐步向“个体化精准诊疗”的方向发展。随着对淋巴细胞疾病发生发展机制的深入研究，淋巴细胞疾病的危险度分层体系将更加完善。同时，靶向治疗和免疫治疗的发展将进一步提高淋巴细胞疾病患者的治疗效果，延长患者的生存。

如何能够更好将靶向治疗与免疫治疗进行结合？

纪春岩教授：近年来，淋巴瘤的治疗手段日新月异，引领着肿瘤领域新药治疗的进展和方向。靶向和免疫治疗手段的出现，开启了淋巴瘤治疗的新时代，丰富了淋巴瘤的临床治疗选择，也给难治复发淋巴瘤患者带来了新的希望。在以肿瘤细胞表面抗原或受体为靶点的大分子药物治疗方面，单克隆抗体、双特异性抗体和抗体药物偶联物的发展，丰富了抗体类药物的种类；在以细胞内信号通路和微环境为靶点的小分子药物治疗方面，如BTK抑制剂、PI3K抑制剂、bcl-2抑制剂在淋巴瘤中也获得了较好的疗效，为淋巴瘤的治疗带来了“无化疗”的概念；在免疫治疗方面，比如PD-1单抗在治疗NK/T细胞淋巴瘤患者中取得了优越的疗效，CAR-T疗法的上市，为复发难治性大B细胞淋巴瘤患者提供了更多的治疗选择，并且有望给患者带来长期缓解。

总体而言，靶向治疗和免疫治疗在淋巴瘤治疗领域中，正逐步由二、三线向一线推进。尤其对于惰性淋巴瘤来说，未来很有可能实现“无化疗时代”，通过靶向药物治疗及全程管理变成一种慢病管理状态。对于高度侵袭性淋巴瘤，还是需要免疫、靶向治疗与化疗联合应用。

临床试验就是评价某种药物或治疗方案的疗效和安全性的科学研究，其目的就是找到更好的药物和治疗方案。医学的发展和进步正是一个又一个临床试验推动的，所有的治疗金标准和原则也是在临床试验基础上建立的。可以说没有临床试验，临床医学将不会再有进步，也不会再有新的标准产生。未来，在精准诊疗的大时代背景下，淋巴瘤治疗领域需要继续深化分子生物学研究，结合免疫微环境、蛋白翻译后表观遗传学等研究手段，寻找更多更好的治疗靶点，指导临床治疗方案的研究及选择。探索多种新型靶向药物及免疫治疗的联合治疗模式，大力推动临床实验的进行，最终实现提升治疗效果，改善患者生存的目的。

PCNSL肿瘤微环境重构模式的空间单细胞分析对治疗有怎样的意义？

纪春岩教授：PCNSL是一种罕见的结外非霍奇金淋巴瘤，该病多发生于颅脑、脊髓、脑膜和眼，具有高度侵袭性，一线治疗失败患者的预后极差。肿瘤微环境（TME）在肿瘤的发生、发展、转移和药物敏感性中发挥着重要作用。根据肿瘤与免疫系统的相互作用模式，可以将TME分为“热（Hot）”、“免疫排斥型（IME）”、“免疫抑制型（IMS）”和“冷（Cold）”四种主要类型。目前大多数研究仍以TME的细胞组成分析为主，明确不同TME中多种细胞的空间分布特征以及肿瘤发展过程中不同TME的空间重塑机制，对于免疫治疗策略的研发意义重大。

我们本项研究将PCNSL的单细胞转录组数据与4种典型TME空间转录组数据相结合，通过整合分析全新定义了PCNSL细胞实现TME模式重塑的“免疫压力感应模型”，并发现FKBP5+肿瘤亚群与免疫屏障环境的形成有关，有望为PCNSL的精准诊疗提供新的思路。同时，通过空间通讯分析，该研究还阐明了“免疫压力感应模型”的具体机制和关键分子，并在该模型基础上探究了典型免疫检查点分子和CAR-T靶分子在PCNSL中的时空分布和动态变化特征，为PCNSL的精准免疫治疗提供了依据，同时也为其他肿瘤TME重塑机制的阐明提供了重要参考，首次系统揭示了PCNSL肿瘤微环境的空间特征及其免疫重塑机制。

责任编辑：Amiee
排版编辑：xiaodong

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