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2023 ENETS丨夯实成果、拓展前路，大咖齐聚共话NENs诊疗前沿

2023年05月23日

近期，第20届欧洲神经内分泌肿瘤协会年会（ENETS）于奥地利维也纳盛大召开，全球顶级专家共同就神经内分泌肿瘤（NENs）领域前沿研究最新成果进行分享交流。今年 ENETS年会盛况空前，大会共计1500人注册，1100余人现场参会，共展出全球各地的197篇壁报，71个学术讲座和37个专题报告，涉及NENs基础、转化以及临床研究及个案报道等最新进展。为同步NENs领域内前沿进展、探索NENs治疗策略优化，【肿瘤资讯】特邀四川大学华西医院曹丹教授、中国医学科学院肿瘤医院依荷芭丽.迟教授、南京医科大学第一附属医院汤琪云教授围绕ENETS大会上公布的最新研究进展以及NEC诊疗指南更新分享真知灼见。（*排名不分先后，按姓氏拼音排序）

拓耕不止，NENs治疗策略优化与探索

我国研究闪耀2023 ENETS舞台

汤琪云教授表示，2023 ENETS大会上一项来自我国国家癌症中心的多中心回顾性流行病学研究，揭示了我国肠道神经内分泌肿瘤（I-NET）的临床和流行病学特征。其结果显示，中美两国I-NET病例逐年增加，尤其是直肠神经内分泌肿瘤病例在两国I-NET人群中发病率最高，即中国73.0% vs. 美国40.8%。与美国相比，中国肠道神经内分泌癌（I-NEC）患者以年轻男性为主，肿瘤≤2cm、阳性淋巴结≤2个的患者比例较高，远处转移患者比例较低，提示了我国学术界对I-NEC患者早筛早诊早治，尤其是内镜诊疗方面取得了较大的成功，让该类患者明显获益。总之，对中国患者人群疾病特征的细化分析，将有利于不断优化我国患者人群的诊疗策略，也为中国神经内分泌肿瘤诊疗指南进一步完善提供理论依据。

HG-NENs后线治疗迎来新选择

高级别神经内分泌肿瘤（(HG-NENs）恶性程度较高，目前治疗方法非常有限。曹丹教授表示，多激酶抑制剂卡博替尼可抑制肿瘤生长和转移。2023 ENETS会议上，一项研究评估了卡博替尼单药治疗作为HG-NENs患者挽救治疗的安全性及有效性。其结果显示，一线治疗中发生进展的HG-NENs患者接受卡博替尼治疗0~17个周期，13例可评估的患者中，3例疾病部分缓解（PR），有效缓解率为23%。不良反应可控，无治疗相关死亡。目前对于HG-NENs缺乏有效的治疗手段，这一结果为HG-NENs的后线治疗提供新的选择。未来，期待更大规模的相关研究数据，以能在更广泛的人群中验证该研究的结果。

联合方案拓宽LCNEC治疗探索道路

2023 ENETS会议上一项关于大细胞神经内分泌癌（LCNEC）研究也令人印象深刻，中国医学科学院肿瘤医院依荷芭丽.迟教授表示LCNEC恶性程度较高，既往研究显示生长抑素类似物（SSA）在恶性程度高的神经内分泌肿瘤疗效有限。但在今年的ENETS大会上，一项关于SSA联合化疗的研究在LCNEC中作用的研究令人耳目一新。该研究显示，生长抑素受体（SSTR）状态与LCNEC患者无显著的生物学行为影响，在部分LCNEC主化疗（ChT）治疗中加入SSA，可能会延长患者的PFS，并可使患者OS延长。针对SSTR表达人群，ChT联合SSA治疗或可为部分LCNEC患者带来更多生存获益，该结果在一定程度上为LCNEC的治疗指明了方向。

晚期高分化NETs双免/靶免治疗面临瓶颈

曹丹教授分享道，在本次会议中有研究对晚期高分化NETs进行了免疫治疗方面的探索。免疫检查点抑制剂（ICI）在神经内分泌癌（NECs）中进行了诸多探索，其中最具代表性的为小细胞肺癌且目前已获多项阳性结果。而对于低级别NET其免疫原性不足，这或与NET免疫微环境呈现免疫抑制性有关。既往博利珠单抗联合仑伐替尼曾在MET突变患者中进行尝试，临床亦在进行高分化NETs中进行双免治疗研究，但总体应答率较低。曹教授认为抗血管生成治疗药物或更适用于肿瘤生长缓慢的NETs患者。需注意的是，尽管目前免疫治疗未能为NETs患者带来有效缓解，但并不表示所有高分化NETs人群均不可行免疫治疗，后续期待出现更加有效的免疫分子标志物、更加精准的免疫微环境检测手段，为NETs患者带来更多获益。

规范精准，时隔6年消化系统NEC指南再度更新

汤琪云教授指出，晚期NEC恶性程度非常高、异质性强，诊治困难可严重影响NEC患者的生存预后。本次ENETS 多学科诊疗（MDT）工作组，基于近几年NEC治疗的临床研究结果对指南进行更新，充分体现出了NEC规范化诊治和个体精准治疗的重要理念。对于适合的可切除局限期消化系统NEC，尤其是能够进行R0切除的患者，在充分利用影像学甚至18F-FDG PET/CT评估的基础上，手术切除大都可以获益，但鉴于原发肿瘤部位、分级、分期等情况，患者获益有所差异。

对于转移性消化系统NEC，化疗仍然是首选，新的指南中增加EC（卡铂+依托泊苷）方案作为既往一线EP（顺铂+依托泊苷）方案的另一种选择，IP（伊利替康+依托泊苷）方案可备选；而二线及后线治疗目前获证据支持较多的是伊立替康为基础的化疗方案。鉴于免疫治疗在NEC中的结果，临床暂不推荐常规使用，仅在一线治疗失败后作为二线的一种选择，且适用于微卫星不稳定性（MSI）和/或高肿瘤突变负荷（TMB）的患者。本中心研究结果显示，直肠NET的免疫微环境中免疫细胞浸润比例并不低，其中巨噬细胞对转移发挥了巨大作用，因此开发针对巨噬细胞的免疫治疗方法，或可造福直肠神经内分泌肿瘤患者。

在NEN基因检测方面，本次会议报道BRAF V600E突变在结直肠等部位的NEC患者中相对常见（占比28~47%），因此可考虑对NEC患者行基因检测，以寻找多靶点药物应用获益患者。目前，双靶点药物达拉非尼+曲美替尼已获得批准应用，有望在未来为NEN患者带来治疗获益。

（注：达拉非尼，曲美替尼在中国大陆获批适应症：
BRAF V600突变阳性不可切除或转移性黑色素瘤；BRAF V600突变阳性黑色素瘤的术后辅助治疗；BRAF V600突变阳性的非小细胞肺癌）

屡试屡验，再证现有NENs治疗方案价值

荟萃分析再证CAPTEM方案价值

晚期胃肠胰神经内分泌肿瘤（GEP-NEN）的治疗进展较为缓慢，内科全身系统治疗多以化疗、靶向治疗和SSA类药物为主。中国医学科学院肿瘤医院依荷芭丽.迟教授指出，目前临床上对于GEP-NEN的前瞻性研究较少。在2023 ENETS会议上，一项荟萃分析评估了卡培他滨联合替莫唑胺（CAPTEM）方案在晚期GEP-NEN中的疗效和安全性。CAPTEM的中位周期数为6.9 （IQR 4.5 ~ 8）个；累积无疾病进展生存（PFS）为14.7个月（12.9 ~ 16.5个月）；不良反应可控，合并严重不良反应（SAE）的发生率为17.6%（10.1 ~ 25）。综上，CAPTEM是一种有效的联合用药，具有与其他药物相似的PFS和安全性。

全面回顾胰高血糖素瘤治疗策略

胰高血糖素瘤是一种罕见的功能性胰腺神经内分泌肿瘤，常在诊断时已发生转移。曹丹教授表示，该病发生率低，但功能性症状非常明显，表现为坏死性游走性红斑，伴有血栓或高血糖等症状。且患者肿瘤生长较为迅速，即便是切除胰腺原发灶但很快可出现肝脏转移。2023 ENETS大会上，一项回顾性研究评估了胰高血糖素瘤患者对手术和系统治疗的反应。研究结果显示，诊断后首选手术治疗的患者中47.4%获62个月无病生存（DFS）,这表明手术仍是治疗胰高血糖素瘤的重要手段。对于一线系统治疗选择SSA患者，其中42.2%患者的PFS 为42个月，SSA不仅使患者的肿瘤得以控制、延长生存，且极大地提高患者的生活质量。此外，SSA 联合化疗中10.5%患者的PFS为17个月。总之，根治性手术与DFS延长相关，SSA则是一种有效的一线全身治疗方式。肿瘤分级、肝脏受累范围和原发灶大小均可能影响患者的OS。

PRRT成为晚期高分化NET二线优选

汤琪云教授指出，对于分化良好的转移性晚期NET患者，尤其是Ki-67＜3%的G1级和部分Ki-67＜10%的G2级NET，长效奥曲肽或兰瑞肽仍是一线治疗首选且最新研究显示，Ki-67≥10%的患者仍有87.5%达到疾病稳定状态（SD）。既往指南推荐患者一线治疗进展后可行靶向治疗，而根据最新临床研究显示，肽受体放射性核素治疗（PRRT）可使晚期转移性高分化的Ki-67＜5%的FDG阳性的患者的PFS达73.8个月，这是目前为止所有关于NET治疗的报道中无进展生存期最长的，因此新版指南将PRRT方案为此类患者的推荐治疗策略之一。此外，多项以PRRT为基础的研究成果的出炉，使得PRRT在最新制定的指南中地位明显提升，成为晚期转移性高分化NET患者长效奥曲肽一线治疗进展后的二线治疗优选。

曹丹

医学博士，主任医师，硕士生导师

四川省卫健委学术技术带头人
四川大学华西医院肿瘤科（腹部）书记兼副主任
CSCO胰腺癌专委会委员
CSCO神经内分泌肿瘤专委会委员
中国医促会神经内分泌肿瘤分会委员
中国抗癌协会热灌注化疗专委会副主任委员
四川省抗癌协会肿瘤免疫治疗专委会副主任委员
四川省医师协会胰腺病分会副会长
四川省肿瘤学会神经内分泌肿瘤专委会副主任委员
四川省肿瘤学会肝癌专委会副主任委员
四川省肿瘤学会胆胰专委会常务委员
《Frontiers in Pharmacology 》SCI杂志编委

依荷芭丽.迟

主任医师、教授、博士生导师

国家癌症中心，中国医学科学院&北京协和医学院肿瘤医院肿瘤内科
中国医疗保健国际促进会理事
中国医疗保健国际促进会中国神经内分泌肿瘤协会（CNETS）副主任委员
中国抗癌协会肉瘤专业委员会常务委员
中国抗癌协会胰腺专业委员会神经内分泌学组副组长
中国医师协会胰腺专业委员会神经内分泌学组副组长
CSCO神经内分泌肿瘤专家委员会副主任委员
CSCO肉瘤专家委员会委员
医促会中国结直肠癌肝转移治疗专业委员会委员
《慢性病与转化医学（英文）杂志》编委，《肝癌电子杂志》编委等
北京市民族联谊会理事

汤琪云

医学博士、教授、二级主任医师、博士生导师

南京医科大学第一附属医院老年消化科主任
江苏省“333工程”第二高层次人才 / “科教兴卫工程”医学重点人才 / 第一批“卫生拔尖人才”
中国研究型医院学会消化外科专业委员会神经内分泌肿瘤学组组长
江苏省研究型医院学会神经内分泌肿瘤专业委员会主任委员
江苏省肿瘤个体化医学协同创新中心神经内分泌肿瘤研究所所长
中国医师协会内镜医师培训学院导师
中华医学会江苏消化分会肿瘤学组副组长
中国医师协会胰腺病专委会胰腺神经内分泌肿瘤学组委员
中国抗癌协会胰腺癌专委会神经内分泌肿瘤学组委员
欧洲神经内分泌肿瘤学会(ENETS)会员
中华消化心身联盟江苏省副主任委员
中国老年学和老年医学学会精准医疗分会委员
海峡两岸医药卫生交流协会精准医疗专委会委员
中国医师协会整合医学分会整合心身医学专委会委员
中国女医师协会第一界老年医学专委会常务委员
主持国家级及省级等课题10余项。近5年发表论文50余篇，其中SCI文章30余篇。”直肠NENs内镜诊治”获江苏卫计委新技术引进奖一等奖。为GIE等杂志审稿人。

注：达拉非尼，曲美替尼在中国大陆获批适应症：
BRAF V600突变阳性不可切除或转移性黑色素瘤
BRAF V600突变阳性黑色素瘤的术后辅助治疗
BRAF V600突变阳性的非小细胞肺癌

MCC号SAN2305830有效期2024-05-19，资料过期，视同作废。