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结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤现代治疗策略下的治愈证据 -李晔雄、亓姝楠教授团队成果在haematologica发表

2023年04月27日

来源：华中科技大学同济医学院附属协和医院

国际著名血液学杂志Haematologica（中科院一区，2021 Impact Factor: 11.04）于2023年3月23日在线发表中国淋巴瘤研究合作组关于结外NK/T细胞淋巴瘤可治愈性和治愈比例的研究成果，题目为“Evidence of cure for extranodal nasal-type natural killer/T-cell lymphoma with current treatment: an analysis of the CLCG database”。该研究由中国医学科学院肿瘤医院放射治疗科亓姝楠教授、李晔雄教授为共同通讯作者，刘欣医生（中国医学科学院肿瘤医院放射治疗科）、张利玲教授（华中科技大学同济医学院附属协和医院）为共同第一作者。

结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤（extranodal nasal-type NK/T-cell lymphoma，ENKTCL）是我国最常见的T细胞淋巴瘤亚型，约占外周T细胞淋巴瘤的50%，欧洲和北美地区罕见。ENKTCL发生发展与EB病毒相关，具有独特的临床特征：男性多见，常见原发部位为上呼吸消化道，特别鼻腔和韦氏环，约60-90%患者初诊时为I-II期，肿瘤易侵犯邻近器官。近十余年，得益于门冬酰胺酶方案化疗、现代放疗的应用及风险分层治疗的开展，ENKTCL的生存率显著提高。低和中高危早期患者的5年总生存率（OS）为55%-90%，晚期或极高危患者的5年OS仍不足40%。

李晔雄教授课题组既往研究已显示，早期 ENKTCL 患者放疗后的生存概率随生存时间延长而增加，但无论患者的初始风险高低，早期接受放疗的患者在生存3年后，死亡率降至5%-6%。另外，达到无进展生存24个月(PFS24) 的患者5年OS 高达92.2%，略低于中国普通人群的94.3%。临床上，医生和患者均非常关心在现代治疗模式下ENKTCL是否可被治愈，这影响着医生的临床决策和患者的生活质量。然而，迄今尚无证据支持现代治疗可治愈ENKTCL。

个体水平上的治愈是指完全根除患者体内的肿瘤细胞克隆，目前在技术上很难达到；人群水平上（或统计学上）的治愈是指治疗后的某个时间点上，患者不再死于肿瘤/治疗相关原因，即此时肿瘤相关的超额死亡率归零，患者死亡率与正常人群相当，相对生存（RS）曲线达到平台。传统的生存分析假设所有患者都具有疾病相关死亡风险，与之不同，治愈模型通过将患者分为治愈者（死亡风险接近正常人群）和未治愈者（死亡风险高于正常人群），更适合量化长期生存。

本研究应用治愈模型，分析了中国淋巴瘤协作组（CLCG）多中心数据库中接受现代非蒽环类化疗±放疗的ENKTCL患者，首次在人群水平上证实了ENKTCL为可治愈疾病。在现代治疗下，ENKTCL患者总体治愈率接近72%。研究显示，尽管ENKTCL具有高度侵袭性和异质性，多数患者亚组可以治愈；但原发上呼吸消化道外患者RS持续下降，可能不能治愈，其最优治疗有待进一步探索。B 症状、分期、ECOG评分、乳酸脱氢酶水平、原发肿瘤侵犯临近器官、是否原发上呼吸消化道是影响治愈率的临床因素。尽管大于60岁的老年患者生存率显著低于年轻患者，但经校正背景死亡率后，老年患者的治愈率与年轻患者无显著差异。此外，研究首次证明了在ENKTCL患者中，5年总生存率是治愈率的有效替代指标。对患者来说，5年生存是重要的里程碑时间节点，生存5年以上的患者未来生存率几乎可以媲美正常人群；在临床上，医生可适当减少生存5年患者的复查和随访；在临床研究设计方面，分析5年以上的复发或疾病相关死亡等晚期终点可能价值有限；相反，在长期随访中，对生活质量、治疗相关的不良反应或第二原发肿瘤的研究可能更有意义。

主要结果如下：

图1.治愈模型结果。（A）全组患者（蓝线）和未治疗患者（红线）的相对生存曲线。在全组患者中，从治疗后4.5年开始，相对生存曲线达到平台，稳定在约72%。（B）全组患者的超额死亡率（蓝线）和未治疗患者的超额死亡率（红线）。在全组患者队列中，超额死亡率持续减少，直到在治疗后4.5年接近零。相反，在未治愈患者中，超额死亡率随着时间的推移持续升高。

图2.不同预后因素分组患者的治愈模型结果。根据不同B症状（A）、分期（B）、ECOG评分（C）、LDH（D）、PTI（E）和原发上呼吸消化道（F）状态，使用治愈模型计算各组患者相对生存率。B症状、分期、ECOG评分、LDH、PTI和原发上呼吸消化道是影响治愈率的因素。绝大多数亚组患者（除原发上呼吸消化道外患者）的相对生存曲线可达到平台，“治愈”概念在亚组中是稳定。

图3. 各NRI风险分层亚组患者的治愈模型结果。各NRI风险分层组的相对生存率（A）和各风险组中未治疗的患者相对生存率（B）。NRI模型可很好的区分患者治愈率，低危患者治愈率高达87%，而极高危患者治愈率仅为44%。NRI模型可很好的区分患者生存率和治愈率，并有效指导患者分层治疗，该模型值得临床广泛推广，以整合国际多中心临床研究设计和结果比较。

图4. 根据预后因素及NRI风险亚组，评估OS与治愈率的相关性。各亚组患者的2年OS（A）、3年OS（B）、4年OS（C）和5年OS（D）与其相应的治愈率呈线性相关。4年和5年OS估计值与治愈率非常接近。以上说明治疗后5年是患者达到统计学治愈的重要时间节点，5年生存率可代表治愈率。

文章链接：
DOI https://doi.org/10.3324/haematol.2022.281847

亓姝楠

副主任医师

中国医学科学院肿瘤医院放疗科
CSCO学会任职：淋巴瘤学组常委/指南编写专家组成员
其他学会任职：国际淋巴瘤放疗协作组（ILROG）常委/指南编写专家组成员
其他任职: 国际原子能项目IAEA中国协调人
擅长领域：淋巴瘤、乳腺癌和腹部肿瘤的放疗
杂志发表文章：第一作者/责任作者发表10篇SCI论文
获得奖项：2009年SANTRO优秀学者，MSKCC2014年Lechor奖学金

李晔雄

教授

中国医学科学院肿瘤医院放疗治疗科主任
中华医学会放射肿瘤治疗学分会第七届主委
中国医师协会放射肿瘤治疗医师分会副会长
中国临床肿瘤学会(CSCO)放射治疗专委会候任主委
北京医学会放射肿瘤学分会候任主委
国际淋巴瘤放疗协作组(ILROG)常委
新世纪百千万人才工程国家级人选
卫生部突出贡献中青年专家
吴阶平-保罗·杨森医学药学奖
发表论文300余篇，SCI论文100余篇，总IF300余分
通讯作者12篇IF>10分，其中4篇>20分，最高35.386分
(Lancet Oncol, JCO, JAMA Oncol, Blood, Ann Oncol, Leukemia, CCR等)

刘欣

博士，主治医师

中国医学科院肿瘤医院放疗科
中山大学学士学位，北京协和医学院博士学位
第一作者（含并列）发表SCI论文8篇，其中3篇 IF>10分，3篇 IF >5分，包括 Leukemia，Haematologica, JAMA Network Open等
主持国自然青年基金、中央高校基本业务费项目、希望马拉松青年基金等课题

中国医学科院肿瘤医院放疗科，主治医师。中山大学学士学位，北京协和医学院肿瘤学博士学位。第一作者（含并列）发表SCI论文8篇，包括包括Leukemia (IF = 12.883)，Haematologica (IF = 11.047), JAMA Network Open (IF = 13.35)，Int J Radiat Oncol Biol Phys (IF = 8.013), Radiother Oncol (IF = 6.901)，ESMO Open (IF = 6.883)等。主持国家自然科学基金青年项目、中央高校基本业务费项目等课题。

张利玲

教授、主任医师、博士生导师

湖北省抗癌协会淋巴瘤专业委员会主任委员
中国老年保健协会淋巴瘤专业委员会常委
中国临床肿瘤学会抗淋巴瘤联盟委员
中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会委员
中华医学会肿瘤学分会肿瘤转化医学学组委员
中国女医师协会血液淋巴专业委员会委员
湖北省抗癌协会转化医学专业委员会副主任委员
湖北省免疫学会肿瘤生物治疗专委会副主任委员

中国淋巴瘤研究合作组（China Lymphoma Collaborative Group, CLCG）研究成果简介

中国淋巴瘤合作组（CLCG）已联合国内30家有影响力医院，包括中国医学科学院肿瘤医院、中山大学肿瘤医院、浙江省肿瘤医院、北京大学肿瘤医院等，自2015年以来，已相继在JAMA Oncol、Blood、Leukemia（3篇）、Am J Hematol、Haematologica、JAMA Netw Open、Blood Adv、Radiother Oncol等杂志发表重要的研究论文，已发表10分以上论文8篇。CLCG研究组欢迎所有有志于淋巴瘤研究的专家加入，共同为中国淋巴瘤研究做出贡献！

2023年04月28日

李明德

阳谷县七级镇中心卫生院 | 中西医结合科

经过大量的临床积累，效果不错