携带基因突变的患者如果曾经患有一侧乳腺癌往往认为他们存在着患上另一侧乳腺癌的高风险。更好的风险预测能够为那些决定不进行双侧乳房切除手术的患者提供更好的指导，有助于临床工作者在预防性手术和加强筛查策略方面做出更科学的决策。
Journal of Clinical Oncology (IF=50.717)期刊于近期发表了一篇探索携带ATM、BRCA1、BRCA2、CHEK2和PALB2基因的致病性变异(PVs)的单侧乳腺癌患者患对侧乳腺癌 (CBC) 风险的研究，结果表明被诊断出患有单侧乳腺癌且已知携带BRCA1、BRCA2、CHEK2或PALB2的生殖系PVs的女性患CBC的风险显著增加[1]。
在普通人群中患单侧乳腺癌的女性患CBC的风险估计为每年0.5% [2,3]。准确估计单侧乳腺癌患者的另一侧乳腺患癌风险对于指导临床工作者的临床监测和降低风险策略至关重要。已有研究发现，大约有5%到7%的乳腺癌患者存在ATM、BRCA1、BRCA2、CHEK2和PALB2这五种基因的生殖系PVs，且这五种基因的生殖系PVs可显著增加未患乳腺癌女性的患癌风险[4-7]。
生殖系PVs携带者，特别是ATM、CHEK2和PALB2 的PV携带者的CBC风险尚未阐明。由于缺乏对CBC风险的清晰认知，在携带易感基因PVs的乳腺癌幸存者中，尚未有合理的手术管理和监测策略。
鉴于此，本研究旨在探讨携带ATM、BRCA1、BRCA2、CHEK2和PALB2基因的PVs的女性在患有单侧乳腺癌后患CBC的风险，以期为乳腺癌幸存者的监测和风险降低策略提供临床指导意义。
方法
CARRIERS联盟包括10个前瞻性研究，其中有包含乳腺癌初诊后CBC的信息。本次研究的对象包括CARRIERS研究中接受同侧浸润性乳腺癌手术治疗的15104名患者。 使用基因组分析工具包( Genome Analysis Toolkit, GATK ) Haplotype Caller和VarDict鉴定遗传变异。在ClinVar数据库中，功能丧失性变异和致病性或可能致病性变异均被归类为PVs。
结果
共有15104名女性纳入最终分析。初次诊断为乳腺癌的中位年龄为62岁，中位随访时间为11年（表1）。
表1 按初诊时ER状态划分的研究人群特征
PV携带者的CBC风险
随访期间共观察到CBC事件801例，其中ATM、BRCA1、BRCA2、CHEK2和PALB2 PVs携带者90例( 11.2%)。
分析结果显示，携带BRCA1、BRCA2和CHEK2的生殖系PVs女性与未携带PVs的女性相比，患CBC的风险显著增加（P＜0.05）。BRCA1 PV携带者发生CBC的风险增加2.7倍 (HR: 2.7; 95%CI: 2.0-3.8; P<0.001)。BRCA2 PV携带者发生CBC的风险增加3倍 (HR: 3.0; 95%CI: 2.1-4.3; P<0.001)。此外，BRCA1和BRCA2 PVs携带者无论为ER-阳性还是ER-阴性的乳腺癌患者，均有明显增加的CBC风险。在总人群中，生殖系CHEK2 PV携带者发生CBC的风险增加了1.9倍(HR: 1.9; 95%CI: 1.1-3.3; P=0.03)。在ER-阳性乳腺癌患者中，CBC风险增加了2倍 (HR:2.0; 95%CI:1.1-3.5; P=0.02)。尽管在总人群中，PALB2 PV携带者没有明显增加的CBC风险，但在ER-阴性原发性乳腺癌患者中，PALB2 PV携带者与显著增加的CBC风险相关(HR:2.9; 95%CI:1.4-6.4; P=0.006）。相比之下，在54例患有ER-阳性乳腺癌的PALB2 PV携带者中，仅发生1例CBC事件（表2）。
生殖系ATM PV携带者在总人群 (HR:1.2; 95%CI: 0.6-2.6; P=0.56) 或ER-阳性患者中(HR:1.4; 95%CI: 0.6-3.3; P=0.48)，CBC风险均无明显升高（表2）。
表2 按ER状态划分的生殖系PV携带者的CBC风险
种族、绝经状态和诊断时的年龄对CBC的影响
非西班牙裔白人（NHW）BRCA1、BRCA2和CHEK2 PV携带者的CBC风险与总人群的研究结果相似。PALB2方面无法提供信息，因为在49例携带PALB2 PV的NHW中，只有1例发展为CBC。在2249名非洲裔美国人中，患有单侧乳腺癌的患者如果携带BRCA1、BRCA2、CHEK2和PALB2 PVs，后续发生CBC的风险比非携带者至少增加2倍 [BRCA1 (HR:2.5; 95%CI: 1.0-6.4; P=0.06); BRCA2 (HR: 3.2; 95%CI: 1.5-6.9; P=0.003); CHEK2 ER-阳性 (HR: 9.2; 95%CI, 2.9-28.9; P<0.001); PALB2 ER-阴性 (HR: 4.8; 95%CI: 1.4-16.8; P=0.001)]。ATM PV携带者在任何一种人种中均未表现出明显增加的CBC风险（表3）。
在绝经前的女性中，BRCA1和BRCA2中的 PVs 与ER-阳性或ER-阴性乳腺癌患者的CBC风险增加有关，而CHEK2 PVs 仅与ER-阳性乳腺癌患者的CBC风险增加有关，PALB2 PV 仅与ER-阴性乳腺癌患者的CBC风险增加有关（表3）。尽管绝经前和绝经后女性中BRCA1、BRCA2、CHEK2和PALB2 PV携带者的随访时间和频率均相似(表3)，但绝经后女性发生CBC事件的数量更低，且BRCA2是唯一与CBC风险增加相关的基因( HR:3.0 ; 95%CI: 1.7-5.2 ; P < 0.001)（表3)。
在65岁以上的6010例初诊为乳腺癌的女性中，PV携带者的CBC风险与非携带者相似，ATM、BRCA1、BRCA2、CHEK2和PALB2生殖系PVs的频率为2.6%。尽管该组患者的中位随访时间为10年，但仅观察到3例CBC事件，分别发生在ATM、BRCA1和PALB2 PVs携带者中。
表3 初诊乳腺癌时，不同经期状态下PV携带者的CBC风险
PV携带者的CBC累积发生率
5个基因中无生殖系PV的女性CBC累积发生率5年为2.2%，10年为4.3%，15年为6.2%，年累积发生率约为每年0.4%（表4，图1）。在ATM、BRCA1、BRCA2、CHEK2和PALB2生殖系PVs携带者中，CBC的10年累积发生率分别为4.0%、23.1%、16.9%、7.9%和7.9%。ER-阴性乳腺癌PALB2 PV携带者的10年CBC风险为19.7%（表3）。此外，在BRCA1、BRCA2、CHEK2和PALB2 ( ER-阴性)的绝经前女性中，CBC的15年累积发生率>20%。
图1 PV携带者CBC风险的累积发生率
表4 PV携带者在不同ER状态下的CBC累积发生率
结论
携带生殖系BRCA1、BRCA2和CHEK2 PVs的单侧乳腺癌患者患CBC的风险显著升高，仅携带PALB2 PV的ER-阴性乳腺癌患者的患病风险也有升高。相比之下，ATM PV携带者的CBC风险没有显著升高。非裔美国人PV携带者患CBC的风险与NHW PV携带者相似。诊断时的年龄、绝经状态和初诊乳腺癌时的雌激素受体状态显著影响PV携带者的CBC风险。
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