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【中国好声音】JCO发表中肿黄慧强教授团队探讨复发或难治性结外NK/T细胞淋巴瘤的潜在治疗新方法

2023年04月01日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

复发或难治性结外自然杀伤性/ T细胞淋巴瘤(R/R ENKTL)是一种罕见的侵袭性非霍奇金淋巴瘤，以左旋门冬酰胺酶为基础的治疗方案改善了这类淋巴瘤患者的治疗结局，但仍有一部分患者会复发或难治。复发或难治的ENKTL患者，生存预后更差，并且缺少标准的治疗方案。2023年3月30日，中山大学黄慧强团队在《临床肿瘤学杂志》（Journal of Clinical Oncology）（IF=50）在线发表研究论文，报道了舒格利单抗单药治疗复发或难治性ENKTL的II期临床结果。

研究背景

结外自然杀伤/T细胞淋巴瘤（ENKTL）是一种罕见的、侵袭性的非霍奇金淋巴瘤亚型，来源于自然杀伤或细胞毒性T细胞，主要发生在鼻和鼻旁区域。 ENKTL在东亚和拉丁美洲发病率相对西方和欧洲国家更高。研究发现EB病毒（EBV）感染发生于大多数ENKTL肿瘤细胞中，并被认为与其发病机制有关。高水平的循环EBV-DNA拷贝数与诊断时的肿瘤负荷、疾病进展和不良预后密切相关。以天冬酰胺酶为基础的治疗方案改善了ENKTL整体的治疗结局，尤其是晚期患者，但5年复发率仍接近50%，复发/难治性患者的中位生存期（OS）仅仅6个月左右。目前尚无针对复发/难治性ENKTL的标准治疗方法，尚未确定最佳策略。

ENKTL肿瘤细胞通常表达PD-L1。此外，EBV可能通过上调PD-L1的表达诱导ENKTL的免疫耐受。研究证实抑制PD-1/PD-L1免疫检查点信号可用于治疗ENKTL。舒格利单抗（Sugemalimab）是一种全长、全人源免疫球蛋白G4(s228p)单克隆抗 PD-L1 抗体，在复发/难治性ENKTL患者治疗中显示出强力且持久的抗肿瘤活性和可控制的安全性，目前已被美国食品药品监督管理局（FDA）和中国国家药品监督管理局授予成人复发/难治性ENKTL患者的突破性疗法。

研究方法

该研究纳入18～75岁、以天冬酰胺酶为基础的化疗或放化疗后复发或难治的经组织学证实为鼻和非鼻ENKTL患者。根据2014年Lugano分类，入组的患者至少有一处可测量或可评价的病变。其他入组标准为美国东部肿瘤协作组体能状态（ECOG PS）评分为0或1分、器官功能良好和预期寿命≥12周。

受试者接受舒格利单抗1200 mg 静脉给药，每3周一次（21天为1个周期），最长持续2年，或直至疾病进展、发生不可耐受的毒性、撤回知情同意或死亡。主要终点是由独立放射学审查委员会 (IRRC) 根据 2014 Lugano标准评估的客观缓解率 (ORR)。

研究结果

该研究共入组80例复发/难治性ENKTL患者，并给予舒格利单抗治疗。其中，58例 (72.5%) 患者因疾病进展 (41.3%)、不良事件 (13.8%)、患者退出 (10.0%)、无影像学进展证据的症状恶化 (6.3%) 和死亡 (1.3%) 而中止治疗。22例 (27.5%) 患者仍在接受治疗。

中位年龄为48.0岁，59例 (73.8%) 患者的ECOG PS评分为1。筛选时54例 (67.5%) 患者为 IV 期疾病，39例 (48.8%) 患者既往接受过≥2线全身治疗。80例患者均纳入安全性分析集。疗效分析中，因1例患者无法通过中心病理学确认为ENKTL被排除；根据IRRC回顾性评估结果，1例患者被认为基线时无可测量或可评价病灶，因此从IRRC疗效分析中排除，最终分别有79例和78例纳入研究者和IRRC的疗效分析集。

疗效分析结果

中位随访18.7个月。IRRC评估的ORR为44.9%（表2），28例 (35.9%) 患者达到完全缓解（CR），7例 (9.0%) 达到部分缓解（PR）。达到ORR的患者实现持久疗效。中位缓解持续时间未达。中位OS未达；6、12和18个月OS率分别为79.2%、67.5%和57.9%。

图1. DOR和OS

研究者评估的ORR为45.6%，24例 (30.4%) 患者达到CR，12例 (15.2%) 达到PR。中位缓解持续时间未达到。

IRRC与研究者评估 ORR 之间的一致率为95.7%，且预先设定的亚组内也一致。IRRC评估的最佳总体缓解的游泳图见图2。

图2 IRRC评估的治疗持续时间和最佳总体缓解的Swimmer图

安全性分析结果

研究期间，77例（96.3%）患者发生了至少1起治疗后出现的不良事件。 32例（40.0%）患者报告了≥3级治疗期间出现的不良事件。大多数治疗相关不良事件为1级或2级；13例（16.3%）患者报告了3级或4级不良事件。19例（23.8%）患者报告了严重不良事件；6例（7.5%）被认为与治疗相关，除1例窦房结功能障碍事件外，所有事件均在数据截止日期消退，无后遗症。

25例患者发生了特别关注的不良事件（31.3%），2例（2.5%）患者报告严重程度≥ 3级。11例（13.8%）患者因治疗中出现不良事件而停用研究药物，5例（6.3%）被认为与治疗相关。 5例（6.3%）患者死于不良事件，研究者评估这些事件与研究药物无关。

表患者发生的治疗相关不良事件（≥10%）

研究结论

该研究是截止目前已知的探讨免疫检查点抑制剂治疗复发难治性ENKTL疗效和安全性的最大样本量的注册研究。该研究中，舒格利单抗治疗复发/难治性ENKTL患者显示出强力且持久的抗肿瘤活性、可控制的安全性，为这种罕见的侵袭性疾病患者提供了一种有前景的治疗选择。此外，一项随机III期研究正在计划中，以进一步评估舒格利单抗联合化疗与单独化疗对复发/难治性ENKTL患者的疗效和安全性。

参考文献

Huiqiang H, Rong T, Siguo H,et al. Sugemalimab Monotherapy for Patients With Relapsed or Refractory Extranodal Natural Killer/T-Cell Lymphoma (GEMSTONE-201): Results From a Single-Arm, Multicenter, Phase II Study. J Clin Oncol . 2023 Mar 30;JCO2202367. doi: 10.1200/JCO.22.02367.

责任编辑：Amiee
排版编辑：Amiee