该案例来源：中国人民解放军总医院
疾病简介：
MSI-H患者占所有晚期结直肠癌患者的不到10%。其检测主要是通过免疫组化检测4个错配修复(MMR)蛋白(MLH1，MSH2，MSH6，PMS2)，任何一个蛋白表达缺失，可以认定为错配修复缺陷dMMR。此外还可以通过PCR+毛细管电泳法和NGS方法进行MSI的检测。并且绝大多数MSI-H患者均为TMB-H。
治疗简介：
MSI-H结直肠癌患者对以5-Fu为基础的化疗或放化疗相对不敏感，却是免疫治疗潜在受益人群。KEYNOTE-177显示，MSI-H的患者中接近70%为右半结肠癌，与本例患者类似，接受帕博利珠单抗治疗中位无进展生存（PFS）为16.5个月，有效率为59%，并且可以达到长期持续的缓解。
病例简介：
本文报道一例右半结肠癌术后单发转移的患者，MSI-H诊断明确，由于肿瘤侵犯多个脏器，手术难度较大。经过免疫治疗后，患者肿瘤退缩明显，但因免疫性肝损伤停药1月余肿瘤再次迅速增大，并导致梗阻性黄疸，行PTCD引流后行手术治疗，目前术后已8月，定期复查未见明确复发转移。
病史摘要：
患者，男，32岁；
初诊时间：2019年11月；
主诉：阵发性腹部绞痛3月；
患者2019年7月无明显诱因出现中腹部绞痛，呈阵发性，腹痛发作时可见肠型，排气排便后可缓解。患者未予重视及诊治，上述症状反复出现。2019年11月外院腹部CT示结肠肝曲肠管管壁增厚，周围脂肪间隙模糊，腹腔内可见多个小淋巴结，增强扫描后肠壁不均匀强化。肠镜示距肛缘55~60cm升结肠及结肠肝曲可见一菜花样病变，病理示腺癌。2019-11-20当地在全麻下行经腹腔镜右半结肠切除术，术后病理示结肠溃疡型中分化腺癌，部分为黏液腺癌（肿瘤体积6.0cm×5.0cm×1.8cm），侵及肠周脂肪组织，并形成癌结节，脉管内见癌栓。切缘近、远端及大网膜未见癌。回盲部淋巴结转移（1/7），升结肠系膜淋巴结转移（2/14）。术后分期T3N1M0。
2019-12-9至2020-5当地行FOLFOX方案辅助治疗12周期。具体为：奥沙利铂130mg d1、氟尿嘧啶2g 持续泵入。化疗期间出现轻度恶心、乏力，对症治疗后好转。个人史、家族史：无特殊；
查体：腹软，无压痛、反跳痛，肌紧张。未触及腹部包块。肝脾肋下未触及。肠鸣音4次/分；
辅助检查： 2020年10月22日行腹部CT示十二指肠外侧少血供肿块，考虑转移瘤可能性大，病变向内侵犯十二指肠降段及胰腺头部。腹膜后淋巴结肿大。
初诊印象（initial impression）：
右半结肠癌术后（pT3N2M0）：腹腔转移侵犯十二指肠、侵犯胰腺可能、腹膜后淋巴结转移可能。
实验室检查：
2020-10-28肿瘤标志物均正常。
影像学检查：
2020-10-29 肝脏MRI：结肠癌术后：腹腔内肝右叶内侧、右肾前方可见多发肿块影，部分病灶似见融合。肿瘤与胰头、十二指肠、升结肠分界不清。
2020-12-3肝脏CT：结肠癌术后改变，腹腔内多发占位，考虑转移，胰头、右肾及肝脏、十二指肠受侵不除外，请结合MRI检查。门腔间隙肿块，考虑淋巴结转移可能性大
2020-11-29 PET-CT：
1、右半结肠癌术后；吻合口区肠壁代谢活性稍增高（SUVmax2.4），考虑生理性摄取或炎性病变，请结合肠镜。2、右上腹腔肿物代谢活性不均匀增高（SUVmax11.1），内伴坏死，考虑转移，十二指肠降部及胰头部受侵。上腹腔及腹膜后多发淋巴结转移（SUVmax3.0）
2020-11-30胃镜：十二指肠球部黏膜光滑、色泽正常。球后及降部见溃疡型肿物，环管腔2/3周，取检1块，质硬，弹性差，易出血，喷洒止血药物，患者无法耐受继续检查，退镜。诊断：十二指肠球后溃疡型肿物（结合病理）。
病理：镜下见大量炎性渗出物及黏液，并见个别破碎腺体，部分细胞退变。免疫组化：CK（个别+）。
病理检查：病理会诊（右半结肠肿物）：中-低分化腺癌伴坏死，部分细胞呈微乳头状，局灶伴黏液分泌。免疫组化：Her-2（2+），FISH阴性。MLH1（+），PMS2（+），MSH2（-），MSH6（-）。
病理会诊：PD-L1：TC阴性；CPS：约10。
2021-12-5行超声引导下右上腹实性占位穿刺活检。
病理诊断：（右上腹腔）纤维组织内见腺癌浸润，结合病史及免疫组化考虑肠道来源可能。免疫组化结果显示：CK20（个别弱+），Villin（+），CDX-2（+），Ki-67（index约90%），P53（部分+），CK7（-）。
基因检查：
KRAS、NRAS、BRAF及PIK3CA均未见突变（Arms法）；
微卫星不稳定性（MSI）：MSI-H（PCR+毛细管电泳检测和NGS法）；
肿瘤遗传风险相关的致病突变或疑似致病突变0个；
意义未明突变：CHEK2 c. 538C＞T（p.R180C）杂合突变；
入院后情况：
2021-12-10出现排气排便减少，伴恶心、呕吐，呕吐出暗红色胃内容物约200ml。腹盆腔Ct未见明确穿孔或梗阻，予留置胃管，每日经胃管引流出淡粉色液体约500ml~600ml，间断黑便，血红蛋白最低78g/L，予禁食补液、抑酸、胃管注入及静脉止血、间断输血，对症10天无好转。
右半结肠癌术后（pT3N1M0）；
腹腔转移侵犯十二指肠、侵犯胰腺可能；
腹膜后淋巴结转移可能；
RAS/RAF野生，MSI-H；
上消化道出血。
成员：
普外科顼倩茹教授；病理科刘阳教授；影像科田宁教授；放疗科张军舰教授；肿瘤内科贾茹教授
意见：
患者会诊及穿刺病理HE染色为明确的腺癌，局灶有黏液分泌。穿刺病理的免疫组化提示CDX-2（+），考虑消化系统来源可能性大。免疫组化MLH1（+），PMS2（+），MSH2（-），MSH6（-）提示为dMMR，基因检测同样验证为MSI-H。患者微卫星高度不稳定的诊断十分明确。另外该患者HER2 2+，但FISH为阴性，暂无抗HER2治疗指征；
患者考虑为MSI-H的肿瘤复发，且伴有出血，存在随时出现穿孔的风险，但由于肿瘤侵犯胰腺及十二指肠，累及脏器较多，目前手术难度较大，如可以采用系统性治疗，使得肿瘤缩小，后续有外科干预的指征。如果患者出现无法控制的大出血、穿孔梗阻等急性并发症，同样有急诊手术干预的指征；
患者为MSI-H患者，根据KEYNOTE-177研究，2年总生存率为79%，ORR达61%，考虑PD-1单抗本身对胃肠道相对比较安全，可尝试单药PD-1单抗治疗，但同时也有近30%的患者出现进展，但其中一部分可能是由于MSI检测不准确所致。该患者无论是MMR还是MSI两种方法检测结果均一致，MSI-H的诊断是准确的。
治疗决策：
与患者及其家属沟通后，考虑目前手术范围过大，相关并发症较多，且MSI-H的患者PD-1单抗治疗有效率高，建议首先尝试系统性治疗，如出现并发症，可考虑行急诊手术治疗。
一线治疗方案选择：
2020-12-21至2022年3-21行PD-1单抗治疗，具体用药：帕博利珠单抗 200mg d1 iv q21d，AE：III度免疫性肝损伤，用药1周后出血逐渐好转，后体力完全恢复。
一线治疗疗效评估：PR
2021-12-17肝脏MRI：十二指肠球部及降段周围异常信号，建议结合内镜及CT检查。门腔间隙囊状影，不能除外淋巴结转移可能，建议定期复查。
2022-3-30患者口服感冒冲剂后查血丙氨酸氨基转移酶727.1U/L，天冬氨酸氨基转移酶325.5U/L，总胆红素24.0umol/L，考虑为免疫性肝损伤，予甲泼尼龙琥珀酸钠 150mg 静滴 Qd治疗，后逐渐减量；
2022-5-9复查PET-CT：
结肠癌术后：1.十二指肠降段旁及门腔间隙异常高代谢肿块，转移可能性大。2.肝内外胆管扩张，考虑继发改变；胆囊壁增厚，胆囊炎可能性大。3.右肺下叶陈旧索条。余躯干及脑部PET/CT检查未见明显异常代谢征象。
甲泼尼龙琥珀酸钠减量至35mg qd后复查丙氨酸氨基转移酶 738.1U/L↑，天冬氨酸氨基转移酶 201.0U/L↑，血清白蛋白 33.6g/L↓，总胆红素 121.5umol/L↑，直接胆红素 86.6umol/L↑。考虑肿瘤增大导致的梗阻性黄疸，5-19行PTCD引流术。5-24 MRI：十二指肠周、门腔间隙囊性为主病变，较前（2022-02-28）片范围明显增大，考虑恶性，转移可能性大。
患者为右结肠癌术后肠系膜根部淋巴结转移侵犯十二指肠致梗阻性黄疸。患者目前具备手术指征，但手术范围较大，术式复杂，可能需要二次手术，难度较大，存在无法保证切缘阴性的风险；
腹腔病灶与十二指肠关系密切，放疗风险大，暂不考虑行局部放疗；
患者既往使用PD-1单抗期间出现III度免疫性肝损伤，且停药应用激素期间肿瘤进展迅速，另外患者用药已1年3月余，接近中位PFS，再次应用PD-1单抗疗效不确定且风险极高。
治疗决策：与患者及其家属充分沟通，建议行手术治疗。
手术（手术方式+术后病理）：
2022-7-14行腹腔转移瘤切除，肝外胆管、胆囊切除，胆肠吻合术。术中见胆囊张力较高，胆总管明显扩张，张力高，质韧，直径约2.0cm，胆总管后方、门静脉、下腔静脉、胰头后方之间可扪及一质地中等肿物，直径约5.0cm×4.5cm，将胆总管、胆囊颈部向上方顶起，与胆总管后壁界限不清
术后病理：（肝外）胆管壁及周边组织内见黏液腺癌伴大片坏死，部分为印戒细胞癌，结合病史及免疫组化结果，考虑以肠道来源可能性大，肿瘤大小5cm×5cm×4cm，紧邻胆囊组织。（肝十二指肠韧带）淋巴结未见转移癌（0/1）。
免疫组化结果：CK20(+)，CK19(+)，Ki-67(+60%)，Villin(+)，CDX-2(+)，SATB2(+)。
术后复发监测：
术后每3月全面复查至今，未见明确复发转移征象。
MDT团队小结：
患者右半结肠癌术后腹腔转移，PCR+毛细管电泳检测结果为MSI-H，肿瘤巨大，侵犯十二指肠及胰腺，并伴有出血。行单药PD-1单抗治疗1年3月，期间复查PET-CT无活性，肿瘤呈明显缩小。患者因出现III度免疫性肝损伤，予激素对症治疗后好转。但激素治疗1月余后复查肿瘤明显增大，压迫胆总管导致梗阻性黄疸，予PTCD治疗后胆红素下降至正常。后于2022-7-14行腹腔转移瘤切除，肝外胆管、胆囊切除，胆肠吻合术，术后病理提示黏液腺癌伴大片坏死，部分为印戒细胞癌，考虑肠道来源可能性大。术后定期复查，未见明确复发转移。
MDT团队点评：
患者为青年男性，右半结肠癌术后，腹腔巨大转移，侵犯临近器官，病理提示为MSI-H，这类IV期患者反而对既往的传统化疗不敏感，如果在没有免疫治疗的时代，患者可能会因肿瘤进展以及出血梗阻等并发症去世。但是在免疫治疗时代，这类患者可以从单药免疫治疗中长期获益，肿瘤缓解的患者有93%在治疗2年后肿瘤仍持续控制，甚至有接近20%的患者有治愈的可能。
本病例通过MMR IHC和PCR-MSI检测均提示MMR缺陷，提示该晚期肠癌患者是ICI治疗的优势人群。在临床检测中，MMR IHC检测和解读有时也会有一些疑难情况，大致分为MMR蛋白表达判读不确定、克隆性表达、间质细胞着色异常等，遇到病理大夫提示这些异常报告时，建议通过第二种检测方法进行确认，比如PCR-MSI或经过验证的NGS-MSI。有时也会出现dMMR/MSS、pMMR/MSI-H等特殊情况，需要临床主治大夫、病理大夫和分子病理大夫共同商讨可能情况及结果可信度，甚至邀请更有经验的大夫参加相关MTB讨论，以此形成共同的结论以指导患者治疗方案的制定。
在中国dMMR的结直肠癌的比例约为8.7%，显著低于西方报道的15%左右。本例患者采用NGS来筛查林奇，但是既往报道提示有17.4%的林奇综合征患者会被NGS漏检，主要原因可能是这些患者携带错配修复基因大片段重排突变（LGRs），尤其是MSH2-/MSH6-的结直肠癌患者，因此，考虑该例患者年轻且存在MSH2-/MSH6-，临床需考虑MSH2基因大片段重排的可能性。多重连接探针扩增技术（MLPA）是检测基因大片段重排的重要方法，可以弥补NGS检测LGRs的缺陷，尤其是针对符合临床筛查标准的可疑林奇综合征患者，建议采用NGS+MLPA法进行序贯检测。另外MSH2与EPCAM基因大片段重排，可能会造成两者mRNA融合，表达出稳定性的蛋白，IHC会出现MSH2胞浆着色的情况，应当引起病理科医生的警惕，即阅片时不但要注意蛋白着色强度，还要观察蛋白着色的位置。
该患者在治疗1年3月后口服感冒清热颗粒后出现III度免疫性肝损伤，并且由于停药及应用激素的原因肿瘤迅速增大，错过了最佳手术的时机。所以应当在免疫治疗的全程中监测免疫相关不良反应，尽量避免可能存在相互作用的药物，而手术时机的把握也应当十分谨慎，参考患者是否在持续缩小，以及相应文献的PFS等情况进行综合分析。
点评专家：中国医学科学院肿瘤医院 董林副研究员
排版编辑：肿瘤资讯-Hanna
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