首页 > 文章详情

ALFA-1200模型在接受强化化疗老年AML患者中的验证

2023年03月23日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

目前，全球有两个公认的预测急性髓系白血病（AML）结果的模型：欧洲白血病网络（ELN）的风险分层是基于分子和细胞遗传学的研究结果，而知识库（Knowledge Bank）的模型则是基于机器学习。然而，这两种预测模型之间存在不一致，在三分之一的患者中，知识库模型和ELN模型之间的风险分层有20%的差异。为了弥补这个问题，急性白血病法国协会（ALFA-1200）小组开发了一个基于细胞遗传学和7个突变的模型，以预测老年（年龄在60岁以上）AML患者的缓解和结局，这些患者正在接受“7+3”强化化疗方案。近日，对于这项研究的解读和评论发表在blood advances上。

微信图片_20230307213834.jpg

研究内容

既往Itzykson等人使用LASSO-简化的Cox模型来筛选出与总生存（OS）状态显著相关的基因突变。通过对系数进行四舍五入并总结总体影响，他们的分析将急性髓系白血病患者按照强化化疗受益程度递减的顺序分为三组："好"、"慢 "和 "不好"。因此，本试验试图研究应用于7+3的ALFA-1200预测模型是否也能在新诊断的60岁或以上、在本机构接受强化化疗诱导方案的AML患者中得到验证。

在研究者所在机构，老年AML患者通常接受非强化化疗。然而，研究者们回顾性地确定了130名连续的AML患者，年龄在60岁或以上，在诊断为AML之前没有接受过骨髓导向治疗（即低甲基化药物、JAK2抑制剂或来那度胺），并在2010年1月至2020年10月期间在MDACC治疗。通过关注以前没有接受过骨髓定向治疗的患者，研究者旨在辨别独立于以前疗法的抗性的治疗反应。所有130名（100%）患者都有完整的细胞遗传学、分子学和临床信息，这使得研究者能够应用ALFA-1200模型。

研究结果

研究的患者人群的中位年龄为64岁（范围为60~86岁）；130例中有60例（46%）为女性，130例中有30例（23%）为继发性AML。130例中有37例（28%）的ELN分层是低危的，130例中有64例（49%）是中危的，130例中有29例（22%）是高危的。核心结合因子（CBF）定义为携带任何t（8;21）、inv（16）或t（16;16）的患者，在130例患者中的37例（28%）是明确的CBF，而130例患者中有16例（12%）有TP53突变。130例患者中，共有31例（24%）在一线强化化疗后接受了异体干细胞移植。总研究人群的中位OS为14.76个月。

与ALFA-1200研究中的患者相比，本研究在高危和非高危细胞遗传学组中获得完全缓解的患者分布相似：高危细胞遗传学组为48%（29例中的14例；MDACC），ALFA-1200为56%（84例中的47例）（χ², 0. 25；df，1；P=0.62），而非高危细胞遗传学组为80%（101例中的81例；MDACC），ALFA-1200为76%（387例中的294例；）（χ²，0.58；df，1；P=0.44）。然后，研究者进行了基于高危和非高危细胞遗传学风险分层的患者OS的多变量Cox模型分析。在本研究的队列中，非高危细胞遗传学组的多变量Cox模型的总体一致性为0.66，与ALFA-1200研究中的一致性为0.72相似。

与ALFA-1200研究中的非高危细胞遗传组相似，NPM1的突变与预后改善有关，而FLT3-ITD和ASXL1的突变与预后较差有关。然而，与ALFA-1200研究的结果不同，本研究患者的DNMT3A突变与预后无明显关系（P=0.89），这与其他研究表明DNMT3A突变在AML中可能没有预后意义是一致的。然而，非高危细胞遗传学组的NRAS突变和高危细胞遗传学组的KRAS突变往往与预后改善有关，这与ALFA-1200研究的结果相反。本研究研究结果受限于研究队列的小样本量。然而，之前的一项研究表明，有RAS突变的AML患者有可能从大剂量阿糖胞苷中获益，这也是本研究队列中强化化疗方案的主干药物，可能影响了本研究队列中RAS突变患者的预后改善。具体来说，突变的RAS会与AML中更大剂量的阿糖胞苷协同作用，导致细胞周期S期停滞不前，激活TP53依赖的DNA损伤反应程序，并增加骨髓分化，最终导致细胞毒反应。

研究讨论

ALFA-1200模型的主要优点是方法简单，只用基线基因组情况对老年AML患者进行强化化疗受益情况的分类。本试验的验证队列表明，ALFA-1200三层模型证实了许多研究小组发表的观点，即在老年AML患者群体中，TP53突变预示着更差的结果和更低的强化化疗缓解。此外，研究结果与预期一致，即具有CBF改变的AML患者在接受强化化疗时，其预后较好。

值得注意的是，本试验的验证队列表明，RAS突变的患者可能从大剂量阿糖胞苷诱导方案中获益，而RAS突变可能不会产生不良反应。尽管如此，ALFA-1200小组目前的模型提供了一个有希望的、易于使用的工具，在研究者们向AML精准肿瘤学迈进的过程中，可以在此基础上进行。重要的是，将最近认识到的与结果相关的特征，如亚克隆结构和微小残留病结合起来，可以为预测AML的结果提供更多有洞察力的信息。

参考文献

Hussein A. Abbas, Hanxiao Sun, et, al. Validation of the ALFA-1200 model in older patients with AML treated with intensive chemotherapy. Blood Adv (2023) 7 (5): 828–831.

https://doi.org/10.1182/bloodadvances.2022007172

责任编辑：Jenny
排版编辑：Jenny