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MSI型结肠癌伴肝转移免疫治疗获得CR

03月07日

整理：肿瘤资讯

来源：浙江大学医学院附属第二医院

该案例来源：浙江大学医学院附属第二医院

导读

疾病简介：

Lynch综合征是最常见的遗传性结直肠癌易感综合征，约占新诊断结直肠癌病例的3%。在50岁前诊断的新发结直肠癌中，约有8%是由Lynch综合征导致。Lynch综合征是一种常染色体显性遗传病，可由数种DNA MMR基因之一发生种系突变导致，也可由EPCAM基因缺失所致。 Lynch综合征患者的结肠肿瘤主要位于右侧。在Lynch综合征中，由腺瘤进展至癌的速度也更快。

治疗简介：

Lynch综合征患者不仅仅发生结直肠癌和子宫内膜癌的风险较高，其他多个器官也有癌变倾向，包括卵巢、胃、小肠、胰胆系统、泌尿生殖系统(尿路上皮癌)、前列腺、脑和皮肤等。因此，Lynch综合征患者应在年轻时就规律进行全身体检，以便识别早期肿瘤。微卫星高度不稳定性（MSI-H）是Lynch综合征相关结直肠癌的特征之一。近期的研究显示，靶向PD-1的免疫检查点抑制剂免疫治疗在MSI-H转移性结直肠癌的一线治疗中有效，还能有效治疗常规化疗后进展的晚期MSI-H转移性结直肠癌。我们据此推测，免疫治疗对于Lynch综合征相关结直肠癌具有广阔的前景。

病例简介：

本文报道一例结直肠癌（Lynch综合征）伴多发肝转移患者，外院行原发灶切除术。经过化疗后肝转移灶明显缩小，予手术切除。术后转移灶复发，经放化疗后进展，最终通过免疫治疗得到转移灶CR，目前仍然无瘤生存。

病史简介

病例摘要：

患者，女，42岁。
初诊时间：2020年05月。
主诉：右下腹痛伴恶心10余天。
于外院就诊行腹部CT检查提示结肠肝曲肿瘤伴肝内转移考虑，右侧盆壁低密度灶。外院治疗方案：急诊全麻下行右半结肠切除术+肠粘连松解术。术后病理（2020-04-17）提示：右半结肠溃疡浸润型中分化腺癌。免疫组化示：MSH2(+), MSH6(+), MLH1(+), PMS2(-)。基因检测：K-RAS，N-RAS，B-RAF野生型。
个人史、家族史：父亲40岁发现结肠癌、胃癌。有1弟弟，有结肠癌病史。叔叔、伯伯和姑姑均有结肠癌病史。
查体：无殊。
辅助检查：急诊腹部CT（2020-04-16）提示：结肠肝区恶性肿瘤伴肝内转移考虑，胸部CT无殊。

初诊印象（initial impression）：

患者年轻女性，肿瘤早发且具有明确家族史。
肿瘤位于右半结肠，且微卫星不稳定，结合早发和家族史，应高度怀疑Lynch综合征。

完善检查

实验室检查：

CEA 5.3ng/ml CA125:35.7U/ml。

影像学检查：

肝脏增强MRI：肝IV，V-VI段 51.5*43.8mm，62.4*47.5mm 转移瘤两枚。
全腹部增强CT：结肠癌术后，肝脏转移灶。
胸部高分辨CT：肺部无明显异常。

病理检查：

右半结肠溃疡浸润性中分化腺癌，紧贴浆膜层，脉管内未见明显癌栓，未见神经侵犯，上下切缘阴性，肠周淋巴结见癌转移：1/3，肠系膜根部淋巴结0/1未见癌转移。

基因检查：

免疫组化提示：P53（+），Ki67（+）80%，CDX2(+),CK8/18(+),MSH2(+),MSH6(+),MLH1(+),PSM2(-)。基因检测：K-RAS，N-RAS，B-RAF野生型。

诊断

结肠癌；
肝转移癌（pT3N1a cM1a）；
Lynch综合征。

第一次MDT讨论及治疗决策

成员：

大肠外科王达教授；肿瘤内科陈佳琦教授、谭伊诺教授；放射科潘瑶教授；放疗科黄康华；肝胆外科唐科忠教授；病理科段容教授

意见：

患者中年女性发病年龄早，肿瘤位于右半，且呈现膨胀性生长，并引发梗阻，结合家族史及免疫组化结果，考虑林奇综合症。
患者肠癌肝转移，原发灶梗阻切除术后，肝IV、V-VI两枚转移瘤，大小分别为51.5mm*43.8mm、62.4mm*47.5mm,肿瘤负荷较大，复发风险高，尤其前者与门静脉属支贴近，属于潜在可切除，先行全身转化治疗。
患者术后恢复尚可，体力评分允许，可耐受高强度的综合治疗。

治疗决策：

行FOLFOXIRI 方案全身治疗，争取转化后局部处理机会。

初始治疗

术前治疗的选择/一线治疗方案选择：

患者于2020-05-08，2020-05-25，2020-06-09行FOLFOXIRI 方案化疗：奥沙利铂 100mg d1+伊立替康 240mg d1+亚叶酸钙 0.6g d1+5-FU 3.5g 4ml/h 46h。

术前治疗疗效评估/一线治疗疗效评估：

CEA，CA125降至正常，肝脏增强MRI：肝转移瘤复查，较前明显缩小。

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第二次MDT讨论及治疗决策

治疗决策：

患者三药方案综合治疗后首次评估，肿瘤PR，持续使用转化价值更大；
肝转移瘤均明显缩小，尤其IV段肿瘤与血管间隙拉大，若能进一步缩小，手术安全性更高。继续使用三药转化，进一步缩瘤后手术。

后续治疗

术前治疗

2020-06-25，2020-07-09，2020-07-25继续予FOLFOXIRI 方案化疗3次：奥沙利铂 100mg d1+伊立替康 240mg d1+亚叶酸钙 0.6g d1+5-FU 3.5g 4ml/h 46h。
6次后复查评估，CEA，CA125继续正常，肝脏增强ＭＲＩ肝转移瘤复查，较前2020-06进一步缩小。

手术

2020-08-17行腹腔镜下探查术+复杂肝癌切除术+第一第二肝门解剖+肠粘连松解术+胆囊切除术。
术后病理：（肝IV段）见腺癌样组织，结合病史及免疫组化结果，符合转移性腺癌，请结合临床。（肝VI段）见腺癌样组织，结合病史及免疫组化结果，符合转移性腺癌，请结合临床。（胆囊）慢性胆囊炎。
免疫组化结果：A4：CK19+,CK7-,CDX2+,SATB2+,Muc-1灶+,CK20部分+,CEA（Poly）灶+,E1：CK19+,CK7-, CK20部分+,CEA（Poly）灶+,Muc-1灶+, SATB2+, CDX2+
术后复查肝脏MRI：2020-09-24 肝Ⅳ、Ⅵ段转移瘤术后改变，肝Ⅵ段新发结节，转移瘤可能。

术后辅助治疗

术后复查肝脏MRI：2020-09-24 肝Ⅳ、Ⅵ段转移瘤术后改变，肝Ⅵ段新发结节，转移瘤可能。予肝转移瘤 6MV-X线 PTV 45Gy/5F，继续术后mFOLFOX6化疗，2020-09-22、2020-10-14、2020-10-30，2020-11-26、2020-12-14、2021-1-9行FOLFOX方案化疗“奥沙利铂 125mg D1 +氟尿嘧啶 0.6g IV 3.5g 微泵 46h + 亚叶酸钙 0.6g”方案化疗 6个疗程。期间规律复查评估，后续定期复查随访。

术后复发监测

2021-3 复查肝脏增强MRI：肝Ⅳ、Ⅵ段转移瘤综合治疗术后改变；肝IV段术区及肝内新发转移瘤；门脉肝左叶分支癌栓；胸部CT及全腹部增强CT未发现其他新发病灶。考虑进展。

应用免疫治疗

2021-3-11、2021-04-01、2021-05-11开始行免疫治疗：帕博利珠单抗200mg静滴3次。
2021-05复查肝脏增强MRI:肝IV、VI段转移瘤综合治疗术后改变；转移灶较前（2021-03-11）缩小，门脉肝左支癌栓范围缩小。
2021-06-04、2021-07-16继续行免疫治疗：帕博利珠单抗200mg静滴2次。
2021-8再次复查：肝Ⅳ、Ⅵ段转移瘤综合治疗术后改变；转移灶较前（2021-05-12）缩小，门脉肝左支癌栓范围缩小，疗效评估PR。
2021-08-04至今继续行免疫治疗：帕博利珠单抗200mg静滴13次。
2022-11-再次复查，肝脏MRI：肝IV、VI段转移瘤及门脉左支癌栓综合治疗后复查，瘤灶基本坏死，门脉左支周围多发侧枝血管形成，胶前片相仿。疗效CR。
目前继续免疫治疗维持中。

病例小结

诊疗时间轴

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MDT团队小结：

患者于我院就诊时已于外院行右半结肠切除术，术后分期为结肠癌IV期，免疫组化结果提示MSI，行6程FOLFOXIRI化疗后肝转移灶明显缩小，遂行转移灶切除术。术后1月肝内即新发结节，转移瘤可能，予放疗加上6程mFOLFOX6化疗后肝内病灶进展。改用PD-1治疗3程，复查提示肝转移灶较前缩小，继续PD-1治疗2程疗效评价PR。持续PD-1治疗至今，疗效CR，目前继续免疫治疗维持中。

MDT团队点评：

患者入院时诊断为1.升结肠癌伴肝转移（Lynch综合征）；2.原发灶切除术后。免疫组化提示MSI，基因检测提示RAS全野生型。GONO研究指出与FOLFIRI相比，FOLFOXIRI三药方案可将有效率RR从41%提高到66%，无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）均可显著延长，但毒性也相应增加。各大指南包括NCCN指南中将FOLFOXIRI方案列为转移瘤不可切除患者初始治疗的一种选择。该患者原发灶术后于我院行6周期FOLFOXIRI方案化疗，CEA，CA125降至正常，肝转移瘤持续缩小。经MDT讨论后认为转移灶可行手术切除。然而，转移灶术后1月肝脏即新发转移结节，放化疗后PD。

2020年KEYNOTE-177 III期临床研究结果公布，对于MSI-H/dMMR转移性结直肠癌，应用PD-1免疫检查点抑制剂帕博利珠单抗单药治疗相较于标准治疗方案可显著延长PFS（16.5月 vs 8.2月），且安全性更高。美国FDA根据KEYNOTE-177研究结果批准了帕博利珠单抗治疗MSI-H/dMMR晚期结直肠癌患者。2021年6月，帕博利珠单抗被中国国家药品监督管理局（NMPA）批准用于MSI-H/dMMR转移性结直肠癌。本例患者于2021-3开始接受帕博利珠单抗单药免疫治疗，3周期后复查转移灶缩小，继续2周期免疫治疗后疗效评价PR。此后维持免疫治疗至今，取得CR疗效。

有研究提示约有12%~15%的结直肠癌患者会表现为MSI-H/dMMR，但是该比例在直肠癌中仅为2%。因此，能接受免疫治疗并获益的散发结直肠癌群体相对较小。但是MSI-H/dMMR是Lynch综合征相关结直肠癌的特征之一，这意味着免疫治疗对这部分群体可能较为敏感。本例患者是一个代表性的案例，经综合治疗进展后应用免疫治疗获得CR，取得了较理想的疗效。

专家点评

点评：免疫治疗在Lynch综合征相关结直肠癌中具有广阔前景

本例患者是较为典型的Lynch综合征相关结直肠癌患者，疾病早发，进展较快。针对转移灶采用FOLFOXIRI三药联合转化治疗，符合指南规范，经转化后PR，予以转移灶切除，至此治疗均较为顺利。但是患者术后仅1个月就出现了新发病灶，并在辅助治疗后病情持续进展。基于KEYNOTE-177试验结论，予以患者免疫治疗后，取得了良好效果，持续至今取得CR疗效，获得了较为理想的NED状态。

近年来，免疫治疗的应用为晚期MSI-H/dMMR患者带来新的曙光，而Lynch综合征相关结直肠癌特征之一就是MSI-H/dMMR，这表明Lynch综合征相关结直肠癌患者可能对免疫治疗较为敏感，应用免疫治疗能取得较理想的疗效。因此，免疫治疗在Lynch综合征相关结直肠癌中具有广阔前景。此外，Lynch综合征患者不仅发生结直肠癌和子宫内膜癌风险较高，且具有多个器官癌变倾向，本例患者在随访复查中需要予以密切监测。

责任编辑：肿瘤资讯-QTT
排版编辑：肿瘤资讯-HYC