2023年3月29日~4月1日，欧洲肺癌大会（ELCC）在丹麦哥本哈根隆重召开，会议由欧洲肿瘤内科学会（ESMO）与国际肺癌研究协会（IASLC）联合组织。在本届大会上，阿美替尼在EGFR突变型NSCLC患者中的辅助治疗真实世界研究由浙江大学医学院附属第一医院胸外科胡坚教授团队报道，并以壁报（Poster）形式展示。摘要标题为：Adjuvant aumolertinib in resected EGFR-Mutated Non–Small-Cell Lung Cancer: a multiple-center real-world experience（阿美替尼作为EGFR突变阳性NSCLC术后辅助治疗：多中心真实世界经验）。
专家简介
浙江大学医学院附属第一医院
American Association for Thoracic Surgery（美国AATS）委员
中华医学会胸心血管外科学分会肺癌学组副组长，中国医师协会胸外科医师分会常委
中国医疗保健国际交流促进会理事/胸外科分会副主任委员
中国医药教育协会肺癌医学教育委员会副主任委员，中国抗癌协会肿瘤防治科普专业委员会常委
国家药监局医疗器械技术评审中心评审专家
浙江大学求是特聘，国家重点研发计划项目及课题负责人
浙江省医学会胸外科学分会主任委员，浙江省预防医学会肺癌预防与控制专委会主任委员
浙江省抗癌协会食管癌专业委员会副主任委员
中国医师协会肿瘤多学科诊疗专业委员会常委
中国医疗保健国际交流促进会肺癌防治分会副主任委员
中国医药教育协会胸外科专业委员会副主任委员
国家癌症中心国家肿瘤质控中心肺癌质控专家委员会委员
国家癌症中心国家肿瘤质控中心食管癌质控专家委员会委员
中国医师协会胸外科医师分会手汗症专家组主任委员
国家卫生应急处置指导专家
浙江省抗癌协会肺癌专业委员会副主任委员，
浙江省肺部肿瘤诊治技术研究中心主任
浙江省医疗器械临床评价技术研究重点实验室（PI）
研究设计与结果
阿美替尼是一种新型的第三代表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI），已经被证明对EGFR突变或EGFR突变同时伴有中枢神经系统转移的NSCLC有良好的疗效。该研究旨在评估术后辅助应用阿美替尼的长期疗效和安全性。
研究纳入了来自四个不同医疗中心的215名EGFR敏感突变的患者，这些患者接受了根治性肺癌手术并每日口服110毫克阿美替尼，药物治疗时间（6个月-36个月）取决于患者病理分期和身体状况。评估无病生存期（DFS）、安全性和耐受性。
该研究对215例腺癌、EGFR突变阳性、Ia2-IIIa期NSCLC的患者进行了回顾性分析（132例女性、83例男性，年龄范围27-86岁，中位年龄63岁）。所有患者均进行了至少6个月的随访，其中40名患者已经随访超过2年，110例患者已经随访超过1年。截至数据截止日，所有患者均存活，仅有一例患者有骨转移，没有患者出现中枢神经系统转移。2年DFS率为99%。在接受阿美替尼治疗期间，69名患者（215名患者中的32.1%）出现了药物相关的不良反应。皮疹（39/215，18.1%）、腹泻（15/215，7.0%）、肝肾功能异常（12/215，5.6%）和口腔溃疡（11/215，5.1%）是最常见的不良反应。没有出现≥3级别的不良事件，也没有患者因不良反应退出治疗。
基于之前的研究，研究团队扩大了患者数量并延长了随访时间。该研究进一步证明了阿美替尼在NSCLC术后辅助治疗中具有显著的疗效和优异的安全性。研究仍在进行长期随访，以探索生存结局。
研究亮点与临床意义
1.在2023年ELCC大会上，您团队开展的阿美替尼术后辅助治疗的疗效和安全性研究进行了数据更新，请您介绍下该研究的亮点，对于临床实践有何影响？
胡坚教授：ADJUVANT、ADAURA、EVAN等大型前瞻性临床研究的结果证实了EGFR-TKI术后辅助治疗给EGFR突变的NSCLC患者带来了生存获益。阿美替尼的APEX研究、聚焦于I期高危病理因素的APPOINT研究，以及ANSWER研究也将为围术期用药提供更多的循证医学证据。在循证证据的基础上进行真实世界大数据的回顾是非常有必要和有意义的。
我们纳入了来自四家中心的215例Ia2-IIIa期具有EGFR突变的NSCLC患者，患者术后辅助治疗的时长取决于病理分期和患者身体状况。在去年ELCC报道的1年DFS率100%的基础上[1]，延长了随访时间，同时扩大了患者数量，今年的数据是2年DFS率99%，没有CNS转移。分层分析显示阿美替尼辅助治疗期间，患者在整体DFS和CNS疗效两方面均显著获益。今后还会继续随访分析长期获益、复发模式等。
真实世界研究是在较大的样本量（覆盖具有代表性的更广大受试人群）的基础上，在真实医疗过程中，根据患者的实际病情和意愿非随机选择治疗措施，开展长期评价，能够更好地反映临床实践中的真实情况。 这项研究是目前阿美替尼作为术后辅助治疗病例数最多的真实世界研究，多中心协作也开展得很好，希望未来可以继续积累更多的数据。
2.在早期EGFR突变阳性NSCLC靶向辅助治疗EGFR-TKI的选择上，您会考虑哪些因素?您会选择一代还是三代？
胡坚教授：对于肺癌早期患者来说，最重要的是根治，在可手术患者中，包括IA期患者也是有复发风险，如何在局部根治的基础上实现远期生存的进一步提升，进而达到真正意义上的根治是我们所关注的。
（1）药物对远处转移的控制尤其是CNS的控制非常重要
一代EGFR-TKI未能有效控制远处转移，尤其是脑转移：在ADJUVANT、IMPACT、EVIDENCE研究中，靶向治疗组最常见的复发部位是脑转移（ADJUVANT研究27.4%，IMPACT研究30%，EVIDENCE研究是7%）。 [2][3][4]
三代EGFR-TKI经过结构改造，较第一代EGFR-TKI具有更好的血脑屏障穿透力，脑转移控制更佳：临床前数据显示，三代EGFR-TKI奥希替尼、阿美替尼脑组织与血浆的药峰浓度比分别为3.41和7.38，高于吉非替尼和阿法替尼的脑组织与血浆的药峰浓度比（分别为0.21和<0.36），说明药物在脑组织中分布较好[5]。阿美替尼一线AENEAS研究对脑转移患者有预设分层，与吉非替尼组相比，阿美替尼降低脑转移患者疾病进展或死亡风险达62%（HR=0.38）；奥希替尼在FLAURA研究（HR=0.47）以及伏美替尼在FURLONG研究（HR=0.40）中相较于一代TKI降低脑转移患者疾病进展或死亡风险分别为53%和60%。[6][7][8]
三代EGFR-TKI 辅助治疗临床研究数据更优：ADAURA研究中奥希替尼组的CNS复发率显著低于安慰剂组（1% vs 10%）, 可降低82%的CNS复发或死亡风险。[9] 在我们这项研究中，阿美替尼辅助治疗，随访2年以上，均未出现CNS转移。
(2）药物的安全性影响患者的依从性和用药时长
肺癌术后呈慢病化趋势，药物辅助治疗不仅让肺癌患者“活得更长”，也要“活得更好”，患者用药时间更长也更注重生活质量，因此对药物的安全性提出了更高的要求。
三代EGFR TKI由于对野生型EGFR抑制作用更弱，安全性更好，患者耐受性更佳：与一代和二代EGFR-TKI相比，三代TKI整体的安全性更优并且耐受性更好：在AENEAS研究中，阿美替尼组中任何≥3级不良事件(AEs)发生率为36.4%，任何程度的皮疹和腹泻发生率为23.4%和16.4%，吉非替尼组中分别为41.4%和35.8%。[6]
在此次研究中，阿美替尼辅助治疗未发生≥3级不良事件，安全性良好。
3.请您谈谈NSCLC术后辅助治疗还有哪些有待解决的需求和对未来的展望
胡坚教授：早期NSCLC术后辅助治疗时长，2年3年都有一定的依据（ADJUVANT研究是2年靶向辅助，ADAURA研究是3年靶向辅助，DFS都有显著获益）[10][9]，对于更长时长选择，还需要开展更多的临床研究对药物的安全性以及疗效做进一步探索。而1年甚至半年辅助治疗理念的提出是基于一些更早期比如I期的患者，本身就有长生存，I期常出现的转移可能是近期转移或远期转移，出现近期转移的患者可能存在亚临床转移，是假早期， TNM分期只是基于肿瘤淋巴结相关影像资料，ctDNA、MRD的引入，可能帮助我们更早识别亚临床转移。对于假早期患者，短期的辅助治疗可能会延迟转移，也应该开展对于短期使用的患者的探索性研究。
未来， EGFRm阳性NSCLC 术后辅助靶向治疗的精准获益人群需要进一步探索，ctDNA、MRD 在肺癌中的应用，可以帮助改善肺癌诊疗模式。对于辅助治疗是否可以去化疗，希望包括APEX研究在内的更多临床研究数据可以回答。共突变可能影响辅助治疗疗效，仍在探索阶段。
可手术患者应尽早检测并确认 EGFR 突变状态，对 EGFR 突变阳性的 IB-III期患者可以选择三代EGFR-TKI进行辅助治疗，未来应在真实世界积累更多的病例以进一步优化辅助治疗方案。
目前阿美替尼辅助治疗的注册临床研究（302研究）已完成入组，即将公布结果。期待阿美替尼早日获批辅助治疗适应症，为早期肺癌患者带来更多治疗选择，提高生活质量。
[1] Qingyi. Zhang, et al. 2022 ELCC. 86P.
[2] Xu ST, Xi JJ, Zhong WZ, et al. The Unique Spatial-Temporal Treatment Failure Patterns of Adjuvant Gefitinib Therapy: A Post Hoc Analysis of the ADJUVANT Trial (CTONG 1104). J Thorac Oncol. 2019;14(3):503-512. doi:10.1016/j.jtho.2018.11.020
[3] Tada H, Mitsudomi T, Misumi T, et al. Randomized Phase III Study of Gefitinib Versus Cisplatin Plus Vinorelbine for Patients With Resected Stage II-IIIA Non-Small-Cell Lung Cancer With EGFR Mutation (IMPACT). J Clin Oncol. 2022;40(3):231-241. doi:10.1200/JCO.21.01729
[4] He J, Su C, Liang W, et al. Icotinib versus chemotherapy as adjuvant treatment for stage II-IIIA EGFR-mutant non-small-cell lung cancer (EVIDENCE): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Respir Med. 2021;9(9):1021-1029. doi:10.1016/S2213-2600(21)00134-X
[5] Ballard P, Yates JW, Yang Z, et al. Preclinical Comparison of Osimertinib with Other EGFR-TKIs in EGFR-Mutant NSCLC Brain Metastases Models, and Early Evidence of Clinical Brain Metastases Activity. Clin Cancer Res. 2016;22(20):5130-5140. doi:10.1158/1078-0432.CCR-16-0399
[6] Lu S, Dong X, Jian H, et al. AENEAS: A Randomized Phase III Trial of Aumolertinib Versus Gefitinib as First-Line Therapy for Locally Advanced or MetastaticNon-Small-Cell Lung Cancer With EGFR Exon 19 Deletion or L858R Mutations. J Clin Oncol. 2022;40(27):3162-3171. doi:10.1200/JCO.21.02641
[7] Soria JC, Ohe Y, Vansteenkiste J, et al. Osimertinib in Untreated EGFR-Mutated Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2018;378(2):113-125. doi:10.1056/NEJMoa1713137
[8] Shi Y, Chen G, Wang X, et al. Furmonertinib (AST2818) versus gefitinib as first-line therapy for Chinese patients with locally advanced or metastatic EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer (FURLONG): a multicentre, double-blind, randomised phase 3 study. Lancet Respir Med. 2022;10(11):1019-1028. doi:10.1016/S2213-2600(22)00168-0
[9] Tsuboi M,et al.Osimertinib as adjuvant therapy in patients(pts)with resected EGFR-mutated(EGFRm)stage IB–IIIA non-small cell lung cancer(NSCLC):updated results from ADAURA.2022 ESMO,LBA 47.
[10] Zhong WZ, Wang Q, Mao WM, et al. Gefitinib versus vinorelbine plus cisplatin as adjuvant treatment for stage II-IIIA (N1-N2) EGFR-mutant NSCLC (ADJUVANT/CTONG1104): a randomised, open-label, phase 3 study. Lancet Oncol. 2018;19(1):139-148. doi:10.1016/S1470-2045(17)30729-5
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