编者按：在过去的十多年间，EGFR靶向治疗药物不断迭代，患者的生存获益也在不断增多，药物类型也不再局限于小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）类。创新性双特异性抗体、抗体偶联药物（ADC）的出现，开启了一个新的靶向治疗时代。从后线到一线，从单药到联合，从常见突变到少见突变。唯有对EGFR突变NSCLC的机制进行深入研究并优化相应临床策略，加大新型药物开发力度，才能切实提高这类晚期突变患者的临床疗效。广东省人民医院吴一龙教授近日于百忙之中应【肿瘤资讯】之约，深入剖析了EGFR突变晚期NSCLC的治疗现状和发展趋势。
广东省医师协会（GDMDA)会长
广东省人民医院（GDPH）首席专家
广东省肺癌研究所（GLCI）名誉所长
中国胸部肿瘤研究协作组（CTONG）主席
2018-2021年临床医学领域全球高被引科学家
2020年世界肺癌大会（WCLC ）主席
中国临床肿瘤学会前任理事长，现指导委员会主任委员
精准突击：
EGFR常见突变晚期NSCLC一线治疗
1.EGFR-TKI：三代同堂，一线鏖战
随着奥希替尼的获批，EGFR突变NSCLC的一线治疗步入三代TKI时代，生存期创历史新高。众多研发机构紧随其后，包括Lazertinib、贝福替尼、阿美替尼、伏美替尼在内的多个三代EGFR-TKI进入临床研究阶段或已达到阶段性研究成果，为NSCLC患者提供了更多的选择机会。
在2022 ESMO ASIA大会上，Lazertinib和贝福替尼分别公布了其一线治疗EGFR敏感突变NSCLC的临床研究数据。LASER-301研究[1]显示，Lazertinib单药一线治疗EGFR敏感突变患者，患者获益显著，中位无进展生存期（mPFS）达20.6个月，客观缓解率（ORR）达76%，缓解持续时间（DoR）达19.4个月，在L858R人群中获益同样显著（mPFS:17.8个月vs. 9.6个月，HR 0.41 (95%CI 0.27, 0.62)）。贝福替尼研究[2]显示，其一线治疗EGFR敏感突变患者mPFS达22.1个月，与埃克替尼相比，贝福替尼将疾病进展或死亡的风险降低了51%。
在安全性上，Lazertinib和贝福替尼引起的3级以上治疗相关不良事件（TRAEs）与其他TKIs相似，未出现新的不良事件（AE）。
表1. 三代EGFR-TKI临床研究疗效对比
2.靶向EGFR/MET双特异性抗体：领衔联合方案，剑指耐药难题
CHRYSALIS初治队列入组EGFR突变（Exon19del[11例]、Exon21 L858R[9例]）初治患者20例[3]，接受Amivantamab联合Lazertinib治疗。中位随访22.3个月时，ORR高达100%，mDoR和mPFS均尚未达到。中位随访28个月时，mDoR及mPFS仍未达到，预示着该联合方案用于EGFR突变NSCLC一线治疗，mDoR和mPFS将超过28个月。在安全性上，该治疗方案的安全性与既往报道一致，未观察到新的安全性事件。5例（25%）患者出现≥3级TRAEs。
图1. CHRYSALIS研究试验组中患者目标病灶与基线相比的最佳疗效
大型Ⅲ期MARIPOSA研究目前正在进行中，旨在评估Amivantamab联合Lazertinib 对比奥希替尼在EGFR Exon19del或Exon 21（L858R）突变NSCLC患者一线治疗中的疗效和安全性。
图2. MARIPOSA研究设计图
除Amivantamab外，第三代EGFR-TKI奥希替尼既往也曾在II期临床研究OPAL研究中联合化疗一线治疗EGFR突变阳性晚期NSCLC患者取得了令人期待的疗效，以此开展的III期临床研究FLAURA-2研究正在进行中，结果同样令人期待。
随着新药研发的不断加速，三代EGFR-TKI家族日益壮大，为EGFR突变NSCLC患者提供了更多样化的治疗选择。不同的三代EGFR-TKI在整体疗效上相似，如中位PFS。但针对不同亚组人群（如基线伴有脑转移或L858R突变）具有各自的优势。如Lazertinib具有强大的血脑屏障穿透能力，对脑转移患者展现出了良好的控制作用，并且相比其他3代TKI，Lazertinib在L858R人群获益更显著。随着个体化精准治疗的不断发展，未来有望实现针对不同的EGFR亚型选择不同的治疗药物。
虽然三代EGFR TKI对比一二代EGFR TKI显示出更好的疗效以及安全性，同时也仍存在诸多未被满足的临床需求，例如对于肿瘤负荷较大，合并脑转移以及L858R等不良预后因素的患者，EGFR-TKI单药疗效仍有提升空间。
基于双特异性抗体的联合方案是较具有希望的探索，目前处于领先地位的是Amivantamab。从机制上来说，Amivantamab作为一种靶向EGFR和MET的双特异性抗体，可以与肿瘤细胞的EGFR和c-MET位点结合，通过Fc介导的ADCC效应等机制杀伤肿瘤细胞，此外Amivantama与EGFR-TKI的联合具有协同效应，可以实现EGFR通路上下游以及MET旁路激活三点阻断，达到更加强力抑制肿瘤增殖信号传导的同时，延迟耐药的发生。在临床研究的初步探索中，也观察到了符合预期的结果。CHRYSALIS研究Cohort E显示，Amivantamab联合Lazertinib用于EGFR突变晚期NSCLC一线治疗，mDoR和mPFS超过28个月，远远超出当前三代EGFR-TKI单药的最好成绩，而该方案显著的临床活性和持久的反应则说明了“强强联合”的显著优势。目前正在进行中的MARIPOSA研究是一项令人关注的头对头研究，直接对比Amivantamab联合Lazertinib对比三代EGFR-TKI奥希替尼单药一线治疗EGFR敏感突变晚期NSCLC患者的疗效与安全性，我非常期待结果的公布，验证基于双特异性抗体的治疗思路为患者是否能带来更多获益。未来对于Amivantamab在临床实践中的协同使用，我秉持积极乐观的态度，希望有更多类似Amivantamab的创新药物共同点亮肺癌精准治疗的下一盏灯火。
不懈探索：
EGFR常见突变晚期NSCLC二线及后线治疗
1.强强出击：双特异性抗体联合克服耐药
CHRYSALIS-2研究LACP队列（Amivantamab+Lazertinib+卡铂+培美曲塞）[4]中位随访7.1个月时，ORR为50%，CBR为80%。基线有脑转移的患者（n=10），ORR为50%，CBR为80%。14例奥希替尼经治耐药患者，5例评估为部分缓解（PR），6例评估为疾病稳定（SD），2例评估为疾病进展（PD），1例未参与评估。75%的患者仍在接受治疗，mDoR、PFS和OS目前无法估计。安全性方面，未发现新的安全信号。
图3. CHRYSALIS-2研究试验组中既往接受不同治疗方案的患者目标病灶与基线相比的最佳疗效
目前探索Amivantamab+Lazertinib+化疗治疗奥希替尼耐药后NSCLC疗效及安全性的Ⅲ期研究MARIPOSA-2研究[5]正在进行中。
2.新靶点登场:HER3-抗体耦联药物U3-1402
U3-1402（HER3-DXd）是一款在研的抗体耦联药物（ADC）。U3-1402用于后线治疗（至少接受过1种EGFR-TKI和1种铂类）的Ⅱ期HERTHENA-Lung01研究结果[6]显示，在57例接受U3-1402（5.6 mg/kg）治疗的入组患者中，ORR为39%，DCR为72%。中位随访10.2个月时，估计的mDoR为6.9个月，mPFS为8.2个月。此外，HERTHENA-Lung02研究旨在探索U3-1402对比铂类化疗用于第三代EGFR-TKI治疗后进展的NSCLC患者的疗效，目前该研究正在入组中。
3.更新迭代：第四代EGFR-TKI初现曙光
一直以来，靶向治疗耐药的问题无法避免。近年来，包括BLU-945在内的多款四代EGFR-TKI涌现，为耐药问题的解决带来了新的希望。
表2.目前处于临床阶段的第四代EGFR-TKI一览[7]
肺癌靶向治疗继发性耐药机制复杂多样，耐药后的治疗策略更为繁杂。在过去几年中，越来越多的研究开始探索EGFR-TKI耐药患者该如何治疗，新型药物及药物联合治疗方案帮助解决耐药问题，一部分研究已经带来令人期待的成果。
（1）双特异性抗体：Amivantamab的问世为破解奥希替尼耐药后进展带来了曙光。我认为多靶点抑制剂联合使用有可能很大程度上逆转耐药。对耐药患者的基因学研究发现，MET变异是介导奥希替尼耐药的重要通路，通过同时靶向EGFR和MET通路抑制，有望克服奥希替尼耐药。如CHRYSALIS-2研究，将EGFR-TKI联合EGFR/c-MET双特异性抗体±化疗在多线治疗后仍取得很好的结果，LACP方案（Amivantamab+Lazertinib+卡铂+培美曲塞）治疗EGFR-TKIs耐药患者显示出较高的有效率，且毒副作用与各药物单独使用时相似，未观察到新的安全性事件和累加毒性。目前的研究数据显示有较好的缓解率和持久的疗效优势。正在进行中的MARIPOSA-2研究则是LACP方案治疗奥希替尼耐药后NSCLC疗效及安全性的Ⅲ期研究。期待联合策略更深入的研究数据能够真正改变奥希替尼耐药患者的临床治疗格局。
（2）ADC：随着耦联技术的成熟及引入新型桥链及有效载荷，ADC在实体瘤中的探索日渐深入，也在多组织学领域显示了广泛活性，可以预见其非常广阔的应用前景。2023年，可以预见ADC相关临床试验将进一步升温，以靶向HER3的ADC药物Patritumab deruxtecan为例，其既往接受过多种疗法且对EGFR-TKI耐药的EGFR突变NSCLC患者中的初步疗效令人鼓舞，相信未来ADC也将成为破解耐药难题的另一条关键路径。
（3）第四代EGFR-TKIs： BLU-945、BLU-701、TBQ3804、BBT-176、ES-072等第四代EGFR-TKIs已经跃跃欲试登上舞台。目前，对于奥希替尼耐药后容易出现的两种三重突变：19del/T790M/C797S和L858R/T790M/C797S，尚无成熟的治疗方案，临床需求迫在眉睫。第四代EGFR-TKIs有望克服一代EGFR-TKI耐药且携带T790M突变的患者，或者用于三代EGFR-TKI耐药且携带C797S突变的患者。放眼全球，虽然目前尚无四代EGFR-TKI获批上市，但我们希望2023年能收到这一路径上的惊喜消息。
勇毅前行：
EGFR ex20ins突变NSCLC治疗
近年来针对EGFR ex20ins NSCLC的治疗，进行了一系列的药物研发。2021年5月，FDA批准双特异性抗体amivantamab用于治疗含铂化疗失败后疾病进展的EGFR ex20ins突变晚期NSCLC患者，打破了EGFR ex20ins无药可用的窘境。Ⅰ/Ⅱ期CHRYSALIS研究队列D数据[8]表明，Amivantamab对经含铂类化疗后进展患者，mOS为22.8个月，ORR为36%，mPFS为8.3个月。Amivantamab治疗53例经含铂化疗进展后的亚洲患者，ORR可达41%，mPFS达9.7个月[9]。莫博赛替尼、CLN-081、DZD9008等新型EGFR-TKs对EGFR ex20ins突变型NSCLC展示出了一定的疗效。其中莫博赛替尼于2023年1月通过NMPA的优先审评程序附条件获批上市，用于含铂化疗期间或之后进展且携带EGFR ex20ins突变的局部晚期或转移性NSCLC成人患者。
表3. EGFR ex20ins热点靶向治疗方案一览
研究表明EGFR ex20ins突变NSCLC患者对化疗、EGFR-TKIs以及免疫治疗等现有治疗手段常不敏感。因此，亟需更高效的新型治疗方法。我谈几点自己的看法：
（1）单药方面，目前，Amivantamab和莫博赛替尼已获美国FDA批准在美上市，莫博赛替尼在中国获批上市，CLN-081、DZD9008等新药正蓄势待发。未来我们医生如何为患者进行个体化的选择，则是下一步要面临的问题。在药物获批初期，我们需要基于临床研究数据，如优势人群和安全谱去为患者选择更合适的治疗药物；而在药物上市后一段时间后，我们还需要整理真实世界研究进一步指导我们的用药选择，总之，EGFR ex20ins作为一扇刚刚被推开的大门，我们还有很多工作要做。
（2）对于联合治疗模式，因为复合突变不容忽视，我希望联合能见效落地。在临床中常发现EGFR ex20ins突变多伴有抑癌基因或其他旁路基因激活等复合突变，如TP53、EGFR扩增、PIK3CA、RB1、PTEN等，也可伴随EGFR Exon19del、L858R和T790M突变。对于复合突变，是否可以根据检测结果，根据不同的复合突变类型选择合适的药物，或者与不同通路的抑制剂进行联合用药，或者与化疗和/或抗血管生成靶向药物等进行联合治疗，这些都需要更多的临床研究来进一步验证。例如，Amivantamab目前正在开展相关的联合治疗研究，随机Ⅲ期PAPILLON研究使用Amivantamab+化疗vs单纯化疗治疗EGFR ex20ins突变NSCLC，期待Amivantamab在探索新型治疗方案上先行一步，使肺癌治疗的选择更为丰富。
（3）希望公布更多中国真实世界研究数据。2022 ESMO大会公布了Amivantamab vs日本经铂类化疗后患者真实世界研究方案数据，相比二线现有的化疗（多西他赛）、TKI、免疫治疗等手段，Amivantamab治疗后的ORR均显著优于外部对照组，PFS和OS疗效也得到提升，提示在现有治疗手段不多的情况下，双特异性抗体不失为一个有效选择。希望能进一步在中国患者人群开展真实世界的研究工作，为亚组人群的治疗进一步提供坚实的证据基础。
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Document Number: EM-126599，Approved Date: 2024-07-03
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