前列腺癌起病隐匿,对于初诊时无转移的局限性前列腺癌可通过手术和放疗根治,然而部分患者在初诊时就已出现远处转移,也有部分患者在术后即出现复发和转移。骨骼是前列腺癌最主要的转移部位,研究发现约50%的前列腺癌患者在初诊时已经出现骨转移,并有超过75%的前列腺癌患者会出现骨转移和骨相关事件(SREs)。本期特邀请大连医科大学附属第二医院刘志宇教授、大连医科大学附属第二医院杨玻教授和中国医科大学附属第四医院李宁教授共同探讨前列腺癌骨转移的治疗探索,以期提高临床对前列腺癌骨转移的重视及规范化治疗。
刘志宇教授:寡转移mHSPC 的管理探讨,镭-223初试牛刀
大连医科大学附属第二医院院长
泌尿外科学术带头人,主任医师,博士,博士研究生导师
辽宁省青年名医
机器人手术中心主任
中华医学会泌尿外科分会全国委员
中国医师学会和中国研究型医院学会泌尿外科分会全国委员
数字及人工智能学组副组长
中国健促会泌尿外科分会常委
辽宁省医学会加速康复外科分会主任委员及泌尿外科学组组长
辽宁省医学会及辽宁省抗癌协会泌尿外科分会副主任委员
大连市医学会泌尿外科分会侯任主任委员
寡转移前列腺癌是一种处于临床局限期肿瘤和肿瘤广泛转移的中间“窗口期”,在这个窗口期对一些患者原发灶和转移灶进行根治性治疗也可能达到治愈的效果1。到目前为止,对寡转移前列腺癌仍旧没有确切的定义,但大部分研究都采用转移灶≤5个作为其定义。目前的临床证据是无论转移多寡,对于骨转移<5个的转移性激素敏感性前列腺癌(mHSPC)患者局部放疗联合系统治疗能有效延长患者的生存期2。大分割放疗作为mHSPC的治疗方式之一,常与其他药物联合使用,而镭-223作为一种骨靶向内照射治疗药物,具有独特的机制,联合其他治疗方式共同应用,可能为mHSPC患者带来双赢局面获得更好疗效。
在2023 ASCO GU大会上,中国研究者公布就带来了一项镭-223联合放疗治疗初诊寡转移mHSPC的2期探索性、前瞻性临床研究3。该研究纳入20例既往接受过手术和/或放疗后出现骨转移的前列腺癌患者(骨转移≤5处),患者先前未接受过内分泌治疗。旨在探索患者自接受镭-223+立体定向放射治疗(SBRT)后至雄激素剥夺治疗(ADT)的时间,并评估患者生活质量。主要终点设为≥20%的患者在治疗开始后的15个月内未使用ADT(FFAdt)。随访2年后,镭-223治疗周期中位数为6周期,有6例患者因疾病进展未完成6周期治疗。结果显示,15个月时的FFAdt为49.5%,达到研究主要终点;24个月时FFAdt为38.5%。从治疗到开始接受ADT治疗的中位时间为14.8个月。生活质量方面,患者报告结局的生活质量评分较基线无明显变化。安全性方面,2例患者发生了3级骨相关事件(SREs:如骨折、疼痛);4例患者出现可能由镭-223治疗引起的2级+事件(骨痛、疲劳、骨折、白细胞计数下降等);2例患者出现可能由SBRT引起的2级+事件(包括疲劳和其他疼痛)。以上数据提示,在未经过激素治疗的骨寡转移男性前列腺癌患者中,一线使用镭-223和SBRT治疗可显著推迟ADT的使用,且耐受性良好,不影响生活质量。在这项Ⅱ期探索性研究中,镭-223联合放疗治疗初诊寡转移mHSPC患者,显著推迟患者使用ADT的时机,并且表现出良好耐受性,维持了患者生活质量。这一结果提示,镭-223联合放疗在该类患者中可行。
图1 患者启动ADT治疗前生存时间曲线
图2 患者各阶段生活质量维持
杨玻教授:贵在始终如一,镭-223单药治疗改善骨转移mCRPC预后
医学博士 主任医师
大连医科大学附属二院泌外三科主任
多学科盆底疾病诊疗中心负责人
大连市医师协会泌尿外科分会委员
大连市医学会男科学专科分会副主任委员
辽宁省生命科学学会微创泌尿外科专业委员会副主任委员
辽宁省医学会泌尿外科分会第八届青年委员会委员
辽宁省医学会男科学分会第七届委员会委员
中国妇幼保健协会盆底康复委员会委员
德国海德堡大学外科医院访问学者
骨转移是前列腺癌远处转移中最常见的部位,晚期转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)的骨转移发生率甚至可达90%以上,严重影响患者生活质量,而且骨转移也是前列腺癌发病和死亡的主要原因。因此,针对骨转移mCRPC患者的治疗,延缓疾病进展,推迟发展为内脏转移的进程,依然是临床重点关注领域。镭-223是一种靶向α疗法,可延长以骨转移为主的mCRPC患者的总生存期 (OS),并改善生活质量。尽管ALSYMPCA研究及其事后分析研究均已确证镭-223单药治疗可为骨转移mCRPC患者带来明显获益,但是,临床上对镭-223的研究从未止步,不断探索其在不同临床环境中的疗效与安全性。
一项前瞻性单臂3b期研究4,纳入mCRPC患者(允许恶性淋巴结病不超过6厘米,不包括内脏疾病),每4周静脉注射镭-223(55 kBq / kg,最多6个周期),旨在评估镭-223在无症状骨转移mCRPC患者中的安全性和总体生存率。无症状定义为在基线时无疼痛且无阿片类药物使用。结果显示,完成镭-223治疗的无症状患者与有症状患者比例分别为71%和55%。其中,与有症状患者比较,无症状患者的总生存期(危险比[HR] 0.486),疾病进展时间(HR 0.722)和首次有症状骨骼事件的时间(HR 0.328)更长(图3);无症状患者的碱性磷酸酶(ALP)反应率相似(46%vs 47%),ALP正常化(44%vs 25%)和前列腺特异性抗原反应率(21%vs 13%)较有症状患者更高。安全性反面,无症状患者报告的治疗紧急不良事件(TEAE,61%vs 79%),3-4级TEAE(29%vs 40%)和药物相关TEAE(28%vs 44%)较有症状患者比例更高。综上所述,该研究结果表明,在病程较早时,即无症状或症状轻微的患者使用镭-223,与有症状的患者相比,可使患者完成治疗并优化治疗效果。
图3 A:OS;B延长疾病进展时间;C:首次症状性骨不良事件发生时间;
2023 ASCO GU大会中,中国台湾学者团队分享了镭-223在中国台湾常规临床实践中用于有症状骨转移mCRPC患者的安全性和有效性。这是一项前瞻性、多中心、单臂、非介入性观察性研究5,共纳入224例有症状的骨转移mCRPC患者。患者每4周静脉注射一次镭-223(55 kBq/kg),最多6次。结果显示,以镭-223作为一线、二线或三线治疗的患者比例分别为21.2%、41.3%、37.5%。在镭-223一线治疗 mCRPC患者中,前列腺癌特异性抗原(PSA)和总碱性磷酸酶(tALP)有更好的控制趋势,镭-223一线治疗中36.4%患者观察到 PSA 下降,而镭-223二线或≥三线治疗的患者中仅为 20% 和 14%;镭-223一线二线或治疗中分别有77% 和 82%患者观察到 tALP 降低,≥三线治疗的患者中仅为60%(图4)。安全性方面,总人群中任何TEAEs、血液学TEAEs和所有骨折事件的发生率分别为10.6%、9.6%和1.9%。与二线或≥三线治疗相比,接受一线镭-223治疗的患者发生TEAEs和因不良事件而中断治疗的发生率较低。以上结果提示,在中国台湾真实临床实践中,镭-223安全性良好,一线就开始使用镭-223具有更少的TEAEs发生风险,且更易完成6次治疗周期。
图4 对比基线水平PSA和总ALP
李宁教授:探索永无止境,镭-223联合治疗在骨转移mCRPC中的应用
副教授 副主任医师 硕士研究生导师
医学博士
中国医科大学附属第四医院第一泌尿外科 副主任
美国南卡罗莱纳大学及南加利福尼亚大学访问学者
中国医师协会泌尿外科分会肿瘤学组 委员
中国中西医结合学会泌尿外科专业委员会转化医学学组 委员
中国医疗保健国际交流促进会泌尿生殖分会 委员
辽宁省医学会泌尿外科学分会委员会青年委员会 委员
辽宁省医学会泌尿外科学分会委员会尿控学组 委员
辽宁省医学会肾脏病学分会青年委员会 委员
辽宁省医师协会肾病学医师分会 委员
辽宁省抗癌协会肿瘤泌尿专业委员会青年委员会 委员
辽宁省生命科学学会微创泌尿外科委员会 委员
北京癌症防治学会泌尿肿瘤专业委员会 委员
沈阳医学会肿瘤免疫治疗分会 委员
沈阳市高级人才
沈阳医学会医疗损害鉴定专家库成员
进入mCRPC阶段,治疗手段仍十分丰富,包括:新型内分泌治疗(达罗他胺、恩扎卢胺等),靶向治疗(PARP抑制剂等)及核素治疗(镭-223等)等。那么,如何序贯或者组合上述治疗才能实现mCRPC患者生存获益的最大化是值得我们思考的问题。镭-223对此做出了多种尝试。
镭-223和新型内分泌药物联合治疗的研究正在如火如荼的展开中。一项镭-223联合恩扎卢胺 vs. 恩扎卢胺治疗mCRPC的II期随机对照研究6,纳入47例进展期mCRPC患者,中位随访时间22个月,旨在评估镭-223联合恩扎卢胺的疗效与长期安全性。研究结果显示,镭-223联合恩扎卢胺与恩扎卢胺单药相比,有更好的长期获益,OS(30.8个月 vs 20.6个月)、rPFS(11.5个月 vs 7.35个月)、PSA-PFS(8.9个月 vs 3.38个月) (图5)。2021年ASCO上进一步报道了镭-223联合恩扎卢胺 vs 恩扎卢胺的III期研究PEACE-3的安全性数据7,结果显示在镭-223+恩扎卢胺联合骨保护剂显著改善mCRPC患者的骨折风险。此外,还有一些镭-223联合其他NAH的研究正在进行,如ESCALATE研究(III期),对比镭-223+达罗他胺/恩扎卢胺 vs 达罗他胺/恩扎卢胺,我们也拭目以待。
图5 镭-223联合恩扎卢胺的A: OS;B: rPFS ;C: PSA-PFS
此外,镭-223联合PARP抑制剂的研究也呈现出很好的结果。COMRADE研究8是一项开放标签、多中心、1/2期研究,旨在评估镭-223 联合奥拉帕利在骨转移mCRPC患者中的剂量,安全性和有效性。结果显示奥拉帕利联合镭-223,可以延长BRCA2突变患者的疾病控制时间, PSA应答率和ALP应答率分别为16.7%和67% ,6个月的rPFS达58%,12个月的OS达56%(图6);3-4级不良反应的发生率为42%(5/12),其中4级不良反应1例,为淋巴细胞计数减少;表明奥拉帕利可以安全地与镭-223联合使用并取得良好疗效,推荐奥拉帕利2期剂量为200mg 。镭-223联合奥拉帕利安全可控,接受联合治疗的BRCA2突变骨转移mCRPC患者的疾病控制时间有所延长,极具有探索价值。COMRADE研究中核素治疗与靶向治疗的联合为多线治疗失败的mCRPC患者带来了新的曙光。
图6 A:PSA 自基线下降百分比;B:ALP 自基线下降百分比;C: rPFS;D: OS
此外,一项PARP抑制剂尼拉帕利联合镭-223治疗无已知BRCA突变的mCRPC的1期研究,旨在评估安全性9。研究纳入≥1线雄激素受体(AR)靶向治疗,且无 BRCA-1 或 BRCA-2 突变或大块内脏疾病的进展性mCPRC骨转移患者。结果显示有13 例患者接受100mg 尼拉帕利治疗,12例接受200mg,5例接受300mg。有 6 例 剂量限制毒性(DLT)事件:2 例(13%)为中性粒细胞减少症,2例(13%)为血小板减少症,而疲劳和恶心各 1 例(3%)。贫血和中性粒细胞减少是最常见的3级不良事件。对于既往接受过化疗的患者,最大耐受剂量(MTD)为100mg,而未接受过化疗的患者MTD为200 mg。
总结
一路走来,镭-223在骨转移前列腺癌治疗中的重要性不言而喻。多项研究证实,镭-223可以满足前列腺癌骨转移患者延长生存的核心治疗需求。“路漫漫其修远兮,吾将上下而求索”,未来,期待镭-223能覆盖更为广泛的前列腺癌人群,为更多前列腺癌患者带来获益。
1. 叶定伟,等.临床泌尿外科杂志, 2022, 37(12):889-893.
2. 杨勇..中华泌尿外科杂志,2020,41(增刊):1-4.
3. Jonathan David Tward, et al. 2023 ASCO GU Poster 156
4. Axel Heidenreich,et al.BMC Cancer. 2019 Jan 7;19(1):12.
5. See-Tong Pang, et al. 2023 ASCO GU Poster 119
6. Maughan BL, et al. Oncologist. 2021. doi: 10.1002/onco.13949
7. Silke Gillessen, et al. ASCO GU 2021, Abstract 5002.
8. Pan E,et al.Mol Cancer Ther. 2023 Feb 10:MCT-22-0583.
9. Zachary Quinn,et al.Clin Cancer Res . 2023 Jan 4;29(1):50-59.
排版编辑:肿瘤资讯-HK