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【第二届金研奖回顾01】ESCORT-1st研究:卡瑞利珠单抗联合化疗对比化疗用于未经治疗的晚期或转移性食管鳞状细胞癌的随机、双盲、安慰剂对照、Ⅲ期研究

2023年02月28日

报道：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

2020年以来，疫情对我们正常工作和生活的影响一直在持续，但中国肿瘤医生在国际上的学术/科研影响力却“欣欣向荣”——在ASCO、ESMO、WCLC、ASH等国际会议上不断传出中国好声音，在The Lancet Oncology、JCO等国际高影响力的专业期刊上中国医者亦笔耕不辍，成果频出。

为了表彰他们的优秀成果和突出贡献，十大原创研究评选于2020年正式更名为金研奖，在第三届金研奖即将开启之际，良医汇将同大家一起回顾第二届金研奖获奖者，致敬中国原创研究者！

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研究简介

PD-1（程序性细胞死亡蛋白-1）及其配体（PD-L1）抑制剂是一种新型的免疫治疗方法。PD-1抑制剂可与人PD-1受体结合并阻断PD-1/PD-L1通路，恢复机体的抗肿瘤免疫力，发挥强大的抗肿瘤作用。在其他癌种中的研究表明，PD-1抑制剂联合化疗有可能进一步提高疗效，但在食管鳞癌中尚缺乏相应证据。为此，中山大学肿瘤防治中心徐瑞华教授牵头进行了一项随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床研究（ESCORT-1st）研究，以期评估PD-1单克隆抗体（卡瑞利珠单抗）联合紫杉醇和顺铂对比安慰剂联合紫杉醇和顺铂用于晚期食管鳞癌一线治疗的有效性和安全性。

2018年12月3日～2020年5月12日，研究共入组596例受试者，按照1:1随机入组，分别接受PD-1抗体联合紫杉醇和顺铂或安慰剂联合紫杉醇和顺铂治疗，6程后接受PD-1抗体或安慰剂维持治疗，最长时间达2年。研究的主要终点是无进展生存（PFS）和总生存期（OS）。次要研究终点包括客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DoR）、疾病控制率（DCR）和安全性等。

徐瑞华

医学博士、教授、博士生导师

结直肠癌内科首席专家
中山大学肿瘤防治中心主任、院长、研究所所长、华南肿瘤学国家重点实验室主任、肿瘤医学省部共建协同创新中心主任、国家新药（抗肿瘤药物）临床试验中心主任
入选南粤百杰人才培养工程、国家百千万人才工程、国家卫生计生突出贡献中青年专家
教育部科技委生物与医学学部委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）理事长
中国抗癌协会副理事长
广东省抗癌协会理事长
中国抗癌协会靶向治疗专委会首届主任委员
中国抗癌协会化疗专委会候任主任委员
中国临床肿瘤学会肠癌专业委会会主任委员
《Cancer Communications》主编
国家食品药品监督管理局（CFDA）药物审评咨询专家

研究简介

研究目的

晚期食管鳞癌（ESCC）目前的标准治疗为双药化疗，且患者预后较差。卡瑞利珠单抗是人源化的抗PD-1单克隆抗体，在经治的晚期ESCC中显示出了抗肿瘤活性。免疫治疗和化疗可能具备协同作用，但是在食管鳞癌中尚缺乏相应证据。为此，研究者进行了随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期ESCORT-1st研究，以明确对于未经治疗的晚期ESCC患者，卡瑞利珠单抗＋化疗相比单纯化疗的疗效和安全性。

研究方法

符合入组要求的患者，按照1:1的比例进行随机分组，分别接受200mg卡瑞利珠单抗和安慰剂治疗，同时与至多6周期的顺铂（75mg/m²）＋紫杉醇（175mg/m²）进行联合，每3周1次静脉注射给药。

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图1. ESCORT-1st研究设计

依据RECIST V1.1进行肿瘤治疗反应评价，共同的主要研究终点是总生存（OS）和经独立审查委员会（IRC）评价的无疾病进展生存（PFS）。在所有的随机对照患者中进行疗效评价，而在所有的治疗患者中进行安全性评价。预计的中期OS和最终PFS数据分析的截止时间为2020年10月30日。

研究结果

2018年12月3日～2020年5月12日，共有596例患者纳入随机分组。其中，298例为卡瑞利珠单抗＋化疗，297例患者为安慰剂＋化疗。

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表1. 入组患者基线特征

结果显示，与安慰剂＋化疗组相比，卡瑞利珠单抗＋化疗组的患者OS显著改善［中位OS 15.3个月vs 12.0个月，风险比（HR）=0.70，单侧P＝0.0010］。与安慰剂+化疗相比，卡瑞利珠单抗＋化疗改善了OS，相应的死亡风险降低了30%。

图2. OS情况

卡瑞利珠单抗＋化疗组的患者相比安慰剂＋化疗组的患者PFS（每个IRC）亦更优［中位PFS 6.9个月vs 5.6个月，HR=0.56，单侧P<0.0010］。较安慰剂+化疗，卡瑞利珠单抗+化疗降低进展/死亡风险44%。

图3. IRC评估的PFS情况

客观缓解率（ORR）在卡瑞利珠单抗＋化疗组和安慰剂＋化疗组分别为72.1%和62.1%，两组的中位缓解持续（DoR）时间分别为7.0个月和4.6个月。

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图4. ORR、DoR情况

两组≥3级治疗相关不良反应发生率类似（63.4% vs 67.7%），其中最常见的不良反应为中性粒细胞数下降（39.9% vs 43.4%）,两组严重治疗相关不良反应发生率分别为30.2%和23.2%，两组治疗相关死亡率分别为3.0%和3.7%。

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图5. 治疗相关不良反应情况

结论

对于未经治疗的晚期ESCC患者，较安慰剂+化疗，卡瑞利珠单抗＋化疗能够带来更优的OS和PFS获益，而且安全性可控。卡瑞利珠单抗＋顺铂＋紫杉醇已具备成为晚期ESCC标准治疗的潜力。鉴于该研究的结果，研究者已经向中国药监局提交新药申请，期待该方案能够应用于未经治疗的晚期ESCC患者。

临床意义

ESCORT-1^st研究是首个针对食管鳞癌一线免疫联合治疗的临床研究。该项研究具有多方面的重大意义和价值。首先，这是一项完全针对食管鳞癌而不包括腺癌的随机对照研究，食管鳞癌和腺癌的生物学特征差异很大，因此该研究的结果对食管鳞癌具有更重要的价值。其次，在对照组治疗方案的选择上，充分考虑了不同化疗药物的免疫激活效应，选择了与免疫联合协同疗效更好的化疗方案-紫杉醇+顺铂代替欧美常用的5-Fu+顺铂作为对照。其三，该研究使用的是我们国家医药企业自主生产的免疫药物。在研究设计之初，主要研究者徐瑞华教授就进行了全面的考量和严谨的分析，研究的设计和研究的质量都非常出色，因而被国际学术界充分肯定。针对中国国情、使用国产药物、为中国食管癌患者带来更有效的治疗，是本研究最突出的特点。

该研究不仅证实了免疫联合化疗对于晚期食管鳞癌患者的有效性，更是取得了目前一线治疗最长的总生存时间（15.4个月）和最高的有效率（72.1%），研究为食管癌的免疫联合治疗增添了新方案，改写了食管癌的治疗指南，并且为食管癌新辅助治疗的探索指明了方向。目前对于局限期的食管鳞癌，标准的治疗模式是术前同期放化疗后进行根治性手术切除。这一模式不良反应明显，患者出现并发症的比率较高。本研究高达72.1%的有效率，提示免疫联合化疗有可能取代同期放化疗而成为术前新辅助治疗的新策略，这也给予研究者更大的信心去开展后续的临床研究，进而推动整个食管癌治疗格局的重大改变！

研究发表于国际顶级杂志JAMA，充分展示出中国学者对免疫治疗领域的重要贡献。该研究开拓了精准免疫治疗新领域，推进了国际肿瘤免疫治疗的进步，也证明了中国研究者在国际肿瘤免疫治疗研究领域已开始发挥引领作用。

原文链接

https://jamanetwork.com/journals/jama/article-abstract/2784143

责任编辑：肿瘤资讯-Cynthia
排版编辑：肿瘤资讯-Warren