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KRAS突变mCRC一线免疫治疗后原发灶切除病理提示∶pCR

02月18日

整理：肿瘤资讯

来源：复旦大学附属肿瘤医院

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该案例来源于：复旦大学附属肿瘤医院

导读

疾病简介：

结肠癌作为具有高度异质性的悉性肿瘤，发病率和死亡率都长期高居前列。作为引发结肠癌发生的第二大分子途径，dMMR/MSI-H 通路产生的结肠癌约在未筛选的结肠癌中占比10%-15%左右，其中四分之一来自 DNA 错配修复 (Mismatch Repair, MMR)基因种系突变所引发的遗传综合征（Lynch 综合征），这是一种常染色体显性遗传病，具体表现为：患者一生中罹患结直肠癌的风险高达80%左右、平均发病年龄 45岁；除了结直肠癌，肠外肿瘤的发病风险也较高，比如胃癌、子宫内膜癌、卵巢癌等；肿瘤更好发于近端结肠；分化不良多见；肿瘤侵袭性更低；预后较好等。2015 年美国食品药品监督管理局(FDA)正式批准将免疫治疗用于 MSI-H/dMMR 晚期癌症患者，在2017 年，NCCN指南中也首次把 PD-1 单抗（帕博利珠单抗和纳武利尤单抗）免疫疗法作为末线治疗推荐MSI-H/dMMR 型结直肠癌患者。

治疗简介：

随着KN-177研究结果的问世，中国肠癌患者开启免疫治疗新纪元，但是对于KRAS或NRAS突变，左半这一细分类型患者人群，帕博利珠单抗一线治疗的PFS获益并不明显，在这类患者中尝试免疫治疗+化疗是否能够给患者带来获益？在安全性方面是否能与ITT人群保持一致，是需要进一步明确的疑点。

病例简介：

诊断：肠癌肝转移MSI-H，KRAS突变
诊疗经过：化疗+免疫，后免疫单药维持
病情转归：临床完全缓解

病史简介

病史摘要：

患者，男，38岁
初诊时间：2021年06月
主诉：腹部隐痛一月余
于外院就诊行肠镜检查提示距肛35cm结肠脾曲巨大溃疡灶，绕肠整圈
MR结果显示结肠脾曲MT伴周围肿大淋巴结，肝多发转移灶；胸部及盆腔CT：阴性
外院治疗方案；疾病进展/控制不佳；实验室检查：CEA 13ng/ml，余无殊
既往史：无
家族史：否认
查体：专科查体
2021.07.06 腹部MR：

初诊印象（initial impression）：

左半结肠癌伴肝多发转移，cTxNxM1，IV期
同时性肝转移
肝内多发，初始不可切，基因状态未知

完善检查

实验室检查：CEA 13ng/ml，余无殊
影像学检查：结肠脾曲MT，周围伴肿大淋巴结，肝脏多发转移瘤

图片2.png 2021.07.06 腹部MR

基因检查：
KRAS第2外显子突变(G12D)
NRAS野生型
BRAF V600E 野生型
HER2: IHC 2+; FISH 无扩增
MSI-H（PCR-毛细管电泳法)
微卫星位点检测：
NR-21 +
BAT-26 +
BAT-25 +
NR-24 +
MONO-27 + （Promega Panel，5个单核苷酸位点）

诊断

左半结肠癌伴肝多发转移，cTxNxM1，IV期
KRAS突变，MSI-H

第一次MDT讨论及治疗决策

成员：

大肠外科及大肠综合治疗科：朱晓东王辰辰、陈杰、谭聪、朱晖、李桂超

意见：

治疗策略：姑息一线，延长生存
原发灶的处理：虽有腹部隐痛，但尚无梗阻、出血等症状
计划方案：化疗+靶向（待分子结果明确后选择）

治疗决策：

标准一线化疗

初始治疗

2021.07.14起先行C1 FOLFIRI
化疗IRI300mg+CF 700mg + 5-FU 670mg+ 5-FU 4.0 CIV46h......

第二次MDT讨论及治疗决策

左半结肠癌伴肝多发转移，cTxNxM1，IV期
KRAS突变，MSI-H
已完成1周期FOLFIRI方案化疗，腹部隐痛略有缓解
C2前，基因结果提示KRAS突变且MSI-H
左半且KRAS突变，ICIs单药存在不获益的风险
ICIs+化疗能否尝试？
治疗决策：化疗联合免疫治疗

后续治疗

手术
术后辅助治疗
术后复发监测
2021.07.28-2022.1.5行C2-C12 FOLFIRI+帕博利珠单抗
帕博利珠单抗200mg q3w+FOLFIRI q2w
疗效：2021.9 C4化疗后评估: 肝转移退缩，脾曲原发灶退缩，PR
2021.11 C8后评估:持续PR
影像学评估：

治疗后胸部CT提示：纵膈新增肿大淋巴结

PET1/CT评估

2021.12 PET：结肠脾曲肠壁略厚，未见代谢增高，肝右叶钙化灶，余肝内未见代谢增高灶
纵膈淋巴结炎性增生，考虑免疫治疗相关炎性反应
疗效评估：PR

手术

2022.1.18 我院行左半肠癌根治术
术前行内镜下纳米碳定位；
大体标本见定位处位于结肠脾曲，肠管稍增厚，肿瘤呈治疗后改变，瘢痕状，呈治疗后改变
探查肠周及系膜根部未见肿大淋巴结
探查未见肝转移
探查未见腹膜转移
腹腔灌洗液送细胞学：阴性

术后病理

肿瘤大小0.8*0.8*0.6cm
镜下见炎细胞浸润，纤维组织增生，未见癌残留
TRG 0分
脉管-，神经-，切缘-
LN（0/24）
原发灶pCR

术后治疗

术前已完成12次FOLFIRI，术后不再化疗
PET提示临床CR，原发灶pCR，MR示肝内结节影，无法确认转移灶是否pCR
考虑继续予以免疫维持治疗
术后2022.2至今，持续帕博利珠单抗免疫治疗至今
2022.5、2022.8均于当地复查：同前，无进展
继续随访中

病例小结

病例小结：

年轻男性，体力状态好
左半，CRLM，肝转移初始不可切除，KRAS突变，MSI-H
一线帕博利珠单抗+FOLFIRI方案治疗6个月，影像评估CR
行原发灶根治手术，原发灶pCR，术中探查肝脏未见明确肿瘤征象
目前无法确认转移灶是否pCR，继续免疫维持治疗中
计划帕博利珠单抗维持治疗至35周期（2年）

专家点评

1.基于keynote-177、checkmate142等研究结果，免疫检查点抑制剂（ICIs）已一跃成为MSI-H/dMMR不可切除或者转移性结直肠癌（mCRC）的一线治疗推荐。上述研究的长期随访结果显示MSI-H/dMMR mCRC对于ICIs治疗具有疗效显著且持久稳定的特点，但是对于传统的化疗或者靶向治疗效果不尽理想。因此，对于所有晚期结直肠癌，应该重视MSI状态或者MMR蛋白的检测，在综合治疗开始前明确MSI/MMR状态非常重要。

2. 肿瘤部位和基因状态对于MSI-H/dMMR mCRC免疫治疗疗效的影响仍存在争议。KEYNOTE-177研究的亚组分析结果显示，对于原发灶位于左半结肠及RAS突变的MSI-H/dMMR mCRC，帕博利珠单抗（PD-1）的生存获益并未优于传统治疗方案。目前这些患者对于帕博利珠单抗治疗的疗效不佳的具体机制尚不明确。有研究认为KRAS外显子2 p.G12D突变在调节性T细胞（Tregs）转化中起关键作用，并重塑免疫抑制性肿瘤微环境。同时KRAS G12D突变可降低TMB，下调PD-L1蛋白表达，减少免疫细胞浸润，从而最终影响ICIs治疗疗效。而在PD-1单抗药物基础上，联合化疗或者CTLA-4药物可能可以逆转这种情况。Checkmate 142研究在2023年ASCO公布了随访5年后的肿瘤学与安全性数据，其亚组分析中发现， BRAF、KRAS等基因状态并未影响PD-1联合CTLA-4免疫治疗疗效，KRAS/BRAF野生、BRAF突变和KRAS突变患者的ORR分别为61.5%、82.3%和80.0%，且BRAF突变和KRAS突变患者的mPFS和mOS仍未达到。本例MSI-H mCRC患者原发灶起源于左半结肠且KRAS第2外显子突变(G12D)，接受PD-1联合FOLFIRI方案后，原发灶令人鼓舞地达到病理完全缓解（pCR）。化疗联合免疫检查点抑制剂可能发挥协同抗肿瘤作用,有望为RAS突变型MSI-H/dMMR晚期结直肠癌患者提供新的治疗方向,相关临床研究仍有待后续开展。

3. 本例患者通过PET-CT发现原发灶达到临床CR，外科切除后最终病理证实达到了pCR，获得了令人惊艳的治疗效果。而临床上对于使用免疫药物治疗的晚期MSI-H/dMMR结直肠癌患者，还有较为困扰的问题是如何挑选外科切除或者局部治疗的适合人群，及其介入的时机和方式？有研究结果表明，13例MSI-H晚期结直肠癌患者接受ICIs治疗后存在影像学残留，而在接受外科手术切除残留病灶后发现竟有12例达到pCR，剩余1例也达到接近病理完全缓解。如何准确识别ICIs治疗后达到pCR的MSI-H/dMMR mCRC仍有待进一步研究，使用目前日趋成熟的MRD检测技术可能是可以考虑的研究方向。

点评专家：浙江省肿瘤医院朱玉萍教授