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接受移植的AML患者在诊断时和缓解期检测IDH1和IDH2突变的影响

2023年02月15日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

异柠檬酸脱氢酶1和2基因（IDH1和IDH2）的体细胞突变在大约15%~20%的急性髓系白血病（AML）患者中被发现，在具有正常核型和/或额外NPM1突变的患者中发病率更高。IDH突变在AML患者中的预后意义仍有争议，一些研究报告了特定患者亚群的不同结果，取决于其生物学和临床背景。此外，预后的影响似乎受到突变状态和突变具体位置的影响（例如IDH1 R132、IDH2 R140和IDH2 R172）。特别是IDH2 R172可能与化疗治疗后的结果改善有关。据报道，在缺乏FLT3-ITD的NPM1突变的情况下，有IDH1突变的患者预后较差。IDH突变也被认为是在完全缓解期持续存在的不确定潜力的克隆性造血（尤其是IDH2 R140），并与年龄增长有关。目前正在开发多种针对IDH突变的抑制剂，包括ivosidenib（AG-120）和enasidenib（AG-221），它们已经被FDA批准分别用于IDH1和IDH2突变的AML患者，使这些患者有了针对性的治疗方案。然而，现如今，异基因造血干细胞移植（HSCT）仍然是大多数年轻和老年AML患者持续缓解机会最高的巩固治疗，与潜在的生物学因素无关。尽管许多IDH突变的AML患者通过HSCT得到了疗效的巩固，但在HSCT情况下关于IDH突变的影响的数据很少。Salhotra及其同事认为HSCT后IDH突变的AML复发率较高；然而，该研究受限于患者数量少，只有23名患者携带IDH突变。因此本研究分析了在接受巩固性HSCT的大型单中心AML患者中，突变的IDH在AML诊断时和在HSCT缓解时的影响。

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研究目的

IDH突变的存在对预后的影响可能受合并状态、诊断时突变的具体位置（即IDH1 R132、IDH2 R140和IDH2 R172）以及病程中突变负担的动态变化影响。尽管许多IDH突变的AML患者通过造血干细胞移植（HSCT）得到了巩固，但潜在的生物学和预后结果在很大程度上仍然是未知的。在此，本研究对292例接受造血干细胞移植的完全缓解(CR)或CR伴不完全外周恢复(CRi)的AML患者进行了大规模分析，研究者评估了诊断时和造血干细胞移植时的IDH突变状态，作为可测量微小残留病(MRD)的潜在标志。

研究方法

本研究回顾性地分析了292例在2007年8月至2020年9月期间接受HSCT的成年AML患者，其诊断时的中位年龄为63.7岁（范围为21.7~82.3岁）。对于所有患者，都有诊断性的骨髓（BM）样本。对于结果分析，本研究仅限于接受HSCT的CR或CRi的AML患者（n=235）。对诊断时和HSCT时的IDH突变状态进行了评估，细胞遗传学分析在本中心集中进行，并对有生物样本的患者进行HSCT时的MRD标志物分析。

研究结果

诊断时IDH1和IDH2突变：

在分析的292例患者中，研究者观察到70例（24.0%）患者有IDH突变；11.4%的患者有IDH1突变，都是R132取代；14.0%的患者有IDH2突变，其中8.9%的患者有R140取代，5.1%的患者有R172取代。在本研究的队列中，IDH1和IDH2突变是相互排斥的，只有1例患者有IDH1 R132H和IDH2 R140Q突变。

IDH突变状态和ELN2017的风险分层：

研究者发现IDH突变的分布根据ELN2017的风险分类而有所不同。虽然IDH1突变的频率在所有3个组中相似（ELN2017低危风险：9.5%；中危风险：9.6%；高危风险：9.6%），但IDH2 R140的突变频率从低危风险的16%到中危风险的9.6%到高危风险的4.8%。IDH2 R172突变在中危风险组中最常见（8.5%），而在ELN2017低危风险组中则不存在。

在ELN2017低危风险组，IDH突变状态并不影响HSCT巩固后的结果。在ELN2017中危风险组中，与IDH野生型患者相比，IDH突变型患者的复发率增加，但这并没有转化为较短的EFS或OS。在ELN2017高危风险组中，IDH突变的患者具有较低的CIR，而且根据趋势，OS和EFS更长。然而，IDH突变也与特别不良的风险因素如单体核型和TP53突变的低频率有关。当在一个子分析中排除这些特征，注意到这部分患者人数较少，观察到较低的CIR趋势（P=.07），而IDH突变状态对EFS和OS没有影响。值得注意的是，按ELN2017风险分类法分组的IDH突变AML患者的结果没有明显不同。

HSCT时IDH突变的持续存在：

共有46例IDH突变的患者在HSCT时有IDH突变状态的生物材料可供检查。2例患者有NGS但没有ddPCR数据，17例患者没有NGS但有ddPCR数据。总的来说，对于44例IDH1或IDH2突变的患者，有基于ddPCR的MRD检测材料，其中33例（75%）有可检测到的IDH MRD。

基于ddPCR的IDH突变的MRD阳性患者分布不同（IDH1 R132：64.7%；IDH2 R140：94.1%；IDH2 R172：44%）。无法观察到HSCT时的IDH VAF与复发或ELN2017风险组的明确关联。然而，与IDH2 R140（11.6%）相比，HSCT时的VAFs在IDH1 R132（0.17%）和IDH2 R172（0.20%）中低得多。

研究者还观察到IDH1 R132阳性或IDH2 R172阳性与复发有很强的关联，而IDH2 R140 MRD阳性与升高但无明显差异的CIR曲线有关。IDH1 R132或IDH2 R172突变的MRD阳性患者的EFS和OS也较短，但并不显著。

研究结论

本研究结果表明，虽然AML在诊断时存在IDH突变对造血干细胞移植巩固后的预后影响不大，但IDH突变在缓解期存在，特别是IDH1 R132和IDH2 R172突变的MRD水平较高，与造血干细胞移植后复发的风险增加有关。

关键要点

Ø AML在诊断时的IDH突变状态对造血干细胞移植后的结果没有明显影响。

Ø 造血干细胞移植时IDH1 R132和IDH2 R172的MRD阳性与较差的结果有关。

参考文献

Marius Bill, Madlen Jentzsch, et al. Impact of IDH1 and IDH2 mutation detection at diagnosis and in remission in patients with AML receiving allogeneic transplantation. Blood Adv (2023) 7 (3): 436–444.

https://doi.org/10.1182/bloodadvances.2021005789

责任编辑：Jenny
排版编辑：Jenny