PD-1/PD-L1单抗已经在非小细胞肺癌（NSCLC）的临床实践中占据一定地位，特别是对于未发现驱动基因的NSCLC患者。为了进一步探索免疫治疗在NSCLC中的应用，研究者也在尝试不同的免疫联合治疗模式以提高疗效。2022年11月，J Clin Oncol上发表了一项度伐利尤单抗联合Tremelimumab和化疗一线治疗NSCLC的III期临床研究POSEIDON的数据。该治疗模式已被FDA批准用于转移性NSCLC患者的一线治疗。
PD-1/PD-L1单抗单药及其联合治疗方案已经改变了晚期NSCLC的一线治疗格局，在一部分患者中（如PD-L1表达较高）获得了较好的疗效，但对于另一些患者而言尚需进一步探索免疫联合治疗模式以提高疗效。
度伐利尤单抗是一种临床实践中已获得广泛应用的PD-L1单抗，可以通过增强T细胞功能支持持续的抗肿瘤反应。而Tremelimumab作为一种靶向CTLA-4的单抗可以使T细胞反应多样化和浸润增加。基于此，研究者尝试在度伐利尤单抗+化疗的联合方案中增加Tremelimumab以进一步提高疗效。
POSEIDON是一项全球、三臂、随机、开放标签III期临床研究，旨在评估度伐利尤单抗+Tremelimumab+化疗（D+T+CT）、度伐利尤单抗+化疗（D+CT）与单纯化疗（T）一线治疗转移性NSCLC的疗效与安全性。研究主要终点为经BICR根据RECIST v1.1评估的无进展生存期（PFS）以及D+CT组对比CT组的OS。次要终点则为12个月PFS率、客观缓解率（ORR）、持续缓解时间（DoR）以及安全性和耐受性。
研究总计招募了1013例患者并按1：1：1进行分组，其中292例（28.8%）患者PD-L1 TC≥50%，502例（49.6%）为IVb期，374例（36.9%）患者为肺鳞癌。PFS 和其他 RECIST 相关端点的数据截止时间为 2019 年 7 月 24 日，OS、安全性和所有其他数据的数据截止时间为 2021 年 3 月 12 日。
图1.患者基线情况
D+CT组对比CT组显著改善了患者的PFS （HR，0.74;95%CI,0.62-0.89;p=0.0009），两组的中位PFS分别为5.5个月（95%CI,4.7-6.5）和4.8个月（95%CI,4.6-5.8），12个月PFS率为24.4%和13.1%，两组中位OS分别为13.3个月（95%CI,11.4-14.7）和11.7个月（95%CI,10.5-13.1），24个月OS率为29.6%和22.1%，虽然观察到OS的获益趋势，但并未显示出统计学差异（HR，0.86;95% CI,0.72-1.02;p=0.0758）。
T+D+CT组对比CT组则显著改善了PFS（HR,0.72;95%CI,0.60-0.86;P =0.0003）和OS（HR,0.77;95% CI,0.65-0.92;P =0.0030），两组的PFS分别为6.2个月（95%CI,5.0-6.5）和4.8个月（95%CI,4.6-5.8），T+D+CT组与CT组的12个月PFS率分别为26.6%和13.1%。两组的中位OS分别为14.0个月（95%CI,11.7-16.1）和11.7个月（95%CI,10.5-13.1），24 个月 OS 率分别为 32.9% 与 22.1%。
图2. D+CT组对比CT组与T+D+CT组对比CT组的PFS和OS曲线
在亚组分析中，无论是D+CT组对比CT组还是T+D+CT组对比CT组，都观察到与ITT人群一致的获益趋势。
图3. D+CT组对比CT组与T+D+CT组对比CT组的亚组分析
在缓解率方面， T+D+CT组的ORR为38.8%，D+CT组为41.5%，CT组为24.4%，确认缓解的患者中，T +D+CT的中位DoR为9.5个月，D+CT组为7.0个月，CT组为5.1个月（95%CI，4.4至6.0）。
图4. D+CT组对比CT组与T+D+CT组对比CT组的ORR对比
安全性方面，T+D+CT组、D+CT组与CT组的任意级别治疗相关不良事件（TRAEs）的发生率分别为92.7%、88.6%和89.5%，其中T+D+CT组发生3或4级TRAEs的比例最高，达到51.8%，D+CT组与CT组分别为44.6%和44.4%，具体不良反应谱见下图5：
图5. 研究中三组患者的AE情况
该研究结果显示，在针对转移性NSCLC患者的一线治疗中，D+CT组对比CT组显著改善了PFS，但OS获益未达到统计学意义，而T+D+CT组对比CT组显著在PFS和OS上都显示出具有统计学意义的改善，在安全性方面T+D+CT组的耐受性良好，最常见不良事件通常与化疗相关。
研究提示在D+CT中加入Tremelimumab有助于为转移性NSCLC患者提供长期生存获益，且有助于疾病的控制，耐受性可控，可将该模式作为转移性NSCLC新的一线治疗选择。
全球、三臂、随机、开放标签III期临床研究POSEIDON提出了一种针对转移性NSCLC的疗效更佳的免疫联合治疗模式，即在PD-L1单抗度伐利尤单抗+化疗的基础上，增加CTLA-4单抗Tremelimumab，研究显示该模式可在安全性可控的前提下带来生存获益。
基于POSEIDON研究的结果，FDA于2022年11月批准该治疗模式适用于对EGFR野生型、ALK阴性的转移性NSCLC成年患者的治疗，我们期待更多关于免疫联合治疗模式的探索，为患者带来疗效更好、安全性更佳的治疗方案。
Johnson ML, et al. Durvalumab With or Without Tremelimumab in Combination With Chemotherapy as First-Line Therapy for Metastatic Non-Small-Cell Lung Cancer: The Phase III POSEIDON Study. J Clin Oncol. 2022:Jco2200975.
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